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Apertando um botão e fazendo o câncer se autodestruir

Pesquisadores de Stanford criaram uma nova molécula estranha que pode levar a drogas que armam genes e fazem o câncer trabalhar contra si mesmo.



Dentro de cada câncer existem moléculas que estimulam o crescimento mortal e incontrolável. E se os cientistas pudessem ligar essas moléculas a outras que fazem as células se autodestruírem? Poderiam os próprios impulsionadores da sobrevivência de um câncer ativar o programa para sua destruição?


Essa ideia veio como uma epifania para o Dr. Gerald Crabtree, um biólogo do desenvolvimento em Stanford, alguns anos atrás, durante uma caminhada pelas sequóias perto de sua casa nas montanhas de Santa Cruz.


Agora, em um artigo publicado na quarta-feira na revista Nature, o Dr. Crabtree, fundador da Foghorn Therapeutics, que está desenvolvendo medicamentos contra o câncer, junto com Nathanael S. Gray, professor de química e biologia de sistemas em Stanford, e seus colegas relatam que eles fizeram o que ele imaginou naquela caminhada. Embora o conceito esteja muito longe de ser um medicamento que possa ser administrado a pacientes com câncer, pode ser um alvo para os desenvolvedores de medicamentos no futuro.


"É muito legal", disse Jason Gestwicki, professor de química farmacêutica da Universidade da Califórnia, em San Francisco. “Ele transforma algo que a célula cancerígena precisa para se manter viva em algo que a mata, como transformar sua vitamina em um veneno.”


"Esta é uma maneira potencialmente nova de virar o câncer contra si mesmo", disse o Dr. Louis Staudt, diretor do Centro de Genômica do Câncer do Instituto Nacional do Câncer. O Dr. Staudt escreveu um editorial para acompanhar o artigo do Dr. Crabtree.


Assim que o tratamento for desenvolvido, ele acrescentou: “Eu adoraria experimentá-lo em um ensaio clínico com nossos pacientes que esgotaram todas as outras opções”.


Em experimentos de laboratório com células de um câncer no sangue, linfoma difuso de grandes células B, os pesquisadores projetaram e construíram moléculas que ligaram duas proteínas: BCL6, uma proteína mutante da qual o câncer depende para crescer e sobreviver agressivamente, e uma proteína celular normal que liga qualquer gene que se aproxima.


A nova construção, uma molécula em forma de haltere, é diferente de tudo visto na natureza. O BCL6, em uma extremidade do haltere, guia a molécula em direção aos genes de morte celular que fazem parte do DNA de cada célula e são usados ​​para se livrar das células que não são mais necessárias. Mas quando uma pessoa tem linfoma difuso de grandes células B, o BCL6 desativou esses genes de morte celular, tornando as células essencialmente imortais.


Quando o haltere, guiado pelo BCL6, chega perto dos genes de morte celular, a proteína normal no final do haltere arma esses genes de morte. Ao contrário de outros processos na célula que podem ser revertidos, ativar os genes de morte celular é irreversível.


A nova abordagem pode ser uma melhoria em relação à difícil tarefa de usar drogas para bloquear todas as moléculas BCL6. Com as moléculas em forma de halteres, basta religar apenas uma porção das moléculas BCL6 para matar as células.


O conceito poderia funcionar para metade de todos os cânceres, que têm mutações conhecidas que resultam em proteínas que impulsionam o crescimento, disse o Dr. Crabtree. E como o tratamento depende das proteínas mutantes produzidas pelas células cancerígenas, ele pode ser extremamente específico, poupando as células saudáveis.


Dr. Crabtree explicou as duas áreas de descoberta que tornaram o trabalho possível. Uma delas é a descoberta de “genes condutores” várias centenas de genes que, quando sofrem mutação, impulsionam a disseminação do câncer.


A segunda é a descoberta de vias de morte nas células. Esses caminhos, disse o Dr. Crabtree, “são usados ​​para eliminar células que se tornaram desonestas por um motivo ou outro” 60 bilhões de células em cada indivíduo todos os dias.


A missão era fazer com que os caminhos que impulsionam o crescimento das células cancerígenas se comunicassem com os caminhos silenciados que conduzem à morte celular, algo que normalmente não fariam.


Quando a molécula híbrida derivou para o DNA das células, ela não apenas ativou os genes da morte celular, mas também fez mais. BCL6 guiou o híbrido para outros genes que o câncer havia silenciado. O híbrido ligou esses genes novamente, criando um caos interno na célula.

“A célula nunca experimentou isso”, disse Staudt.


“BCL6 é o princípio organizador dessas células cancerígenas”, explicou. Quando sua função é totalmente interrompida, “a célula perdeu sua identidade e diz: 'algo muito errado está acontecendo aqui. É melhor eu morrer'”.


Mas o principal efeito do tratamento experimental foi ativar os genes da morte celular, disse o Dr. Crabtree. “Esse é o efeito terapêutico”, disse ele.

O grupo testou sua molécula híbrida em camundongos, onde parecia segura. Mas, observou o Dr. Staudt, “os humanos são muito diferentes dos ratos”.


O trabalho é "emocionante", disse Stuart L. Schreiber, professor de química e biologia química em Harvard e colaborador anterior do Dr. Crabtree. Mas ele ofereceu palavras de cautela.


O que o Dr. Crabtree criou “não é uma droga ainda tem um longo caminho a percorrer”, disse ele.



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