Ao integrar dados clínicos, genéticos e outros de pacientes com câncer de pulmão, os pesquisadores identificam fatores biológicos que podem ajudar a prever os resultados do tratamento.
Um dos mais novos tipos de medicamentos contra o câncer, imunoterapias chamadas inibidores de pontos de verificação imunológicos, transformou o tratamento do câncer de pulmão na última década melhorando drasticamente a sobrevida de alguns pacientes com a forma mais comum desta doença, o câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC). No entanto, apenas cerca de 20% dos pacientes se beneficiam dessas imunoterapias.
Um novo estudo liderado por pesquisadores do Broad Institute of MIT e do Harvard and Massachusetts General Hospital (MGH) revela as principais características moleculares dos tumores pulmonares que podem explicar por que alguns pacientes respondem a esses tratamentos, enquanto outros não. A equipe identificou vários fatores genéticos e outros fatores biológicos que podem influenciar a resposta de pacientes com CPNPC a imunoterapias que inibem as proteínas PD-1 ou PD-L1.
Publicado na Nature Genetics, este trabalho é a primeira análise conjunta da coorte Stand Up To Cancer – Mark Foundation, um grande conjunto de dados reunido através de um esforço de várias instituições para expandir a compreensão molecular da resposta ao tratamento no NSCLC.
A equipe de pesquisa examinou dados de sequenciamento de exomo completo e sequenciamento de RNA de amostras de tumor fornecidas por quase 400 pacientes com CPNPC antes do tratamento, juntamente com informações sobre suas respostas clínicas à terapia anti-PD-(L)1. Este é um dos maiores conjuntos de dados multi-ómicos de pacientes com CPNPC que foram tratados com esses medicamentos, permitindo que os cientistas identifiquem um conjunto de características moleculares que estão associadas a melhores resultados de tratamento.
Esses resultados demonstram a complexidade dos fatores biológicos que determinam a resposta da imunoterapia e sugerem por que os métodos existentes de previsão de resultados de tratamento em pacientes com CPNPC, que analisam apenas um pequeno número de características moleculares, nem sempre são precisos. Os pesquisadores disseram que seu estudo aponta para o potencial de melhorar essas previsões ou até mesmo desenvolver abordagens mais personalizadas para o tratamento com base no perfil molecular de um paciente.
“No momento, o controle de doenças a longo prazo só é alcançável para alguns pacientes”, explica o co-autor sênior Justin Gainor, diretor do Centro de Câncer de Torácico da MGH e professor associado da Harvard Medical School (HMS). “Esta análise oferece uma compreensão mais profunda do câncer e da imunobiologia, que esperamos que possa ser aproveitada para tornar esses tratamentos eficazes para uma população mais ampla. E à medida que essa colaboração continua a crescer, aumentará ainda mais nossa compreensão das mudanças moleculares relevantes.”
“Este trabalho também demonstra a importância de colaborações que permitem agregar dados de grandes coortes de pacientes”, acrescenta Gad Getz, membro do instituto da Broad e do corpo docente da HMS e MGH. “Coletivamente, pretendemos que este conjunto de dados ricamente anotado sirva como um recurso útil para o campo em geral, além da nossa primeira análise.”
“Esperamos que a estratificação de tumores por mutações e padrões de expressão gênica forneça princípios e hipóteses mecanicistas subjacentes à imunoterapia e, dessa forma, incentive estudos mecanísticos específicos”, explica Nir Hacohen, membro do instituto da Broad e diretor do Centro de Imunologia do Câncer da MGH.
O trabalho foi adicionalmente liderado pelos primeiros autores Arvind Ravi , Matthew Hellmann e Monica Arniella do Broad Institute, Dana-Farber Cancer Institute e Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Construindo perfis moleculares
O ponto de verificação imunológico PD-1/PD-L1 é uma interação proteica que normalmente suprime o sistema imunológico. As células cancerosas usam esse mecanismo para fugir das defesas do corpo.
Os agentes anti-PD-(L)1 funcionam bloqueando essa interação, estimulando o sistema imunológico a atacar células cancerígenas.
A equipe de pesquisa se preparou para traçar um perfil abrangente desse cenário molecular em amostras de pacientes. Entre suas descobertas, eles identificaram alterações genéticas específicas que desativaram o gene de reparo de DNA ATM e foram associadas a respostas favoráveis à imunoterapia. Eles também encontraram alterações genômicas que poderiam aumentar a expressão do gene TERT, que se correlacionava com resultados negativos. E eles identificaram outro preditor-chave na expressão de genes que codificam certas subunidades de imunoproteassomas.
Ao integrar os dados clínicos, genômicos e transcriptômicos, os pesquisadores descobriram duas coleções gerais de características que se correlacionaram com uma resposta favorável ao tratamento: um ambiente “imune ativado/esgotado”, no qual as células imunes exibiam assinaturas de anteriormente alta atividade que haviam diminuído; e uma assinatura definida por altos níveis de neoantígenos ou proteínas estranha
Uma terceira categoria um microambiente de “cura de feridas”, no qual o sistema imunológico parecia umedecido, semelhante a como se comportaria nos estágios iniciais de cura de uma lesão física foi associada a uma resposta desfavorável ao tratamento.
A equipe também identificou uma quarta categoria de “outra”, que tinha uma mistura de assinaturas correlacionando positiva e negativamente com os resultados do tratamento.
“Esses recursos podem fornecer a capacidade de estratificar os pacientes de uma maneira mais sutil”, explica Ravi. “Descomos que os pacientes que você esperaria responder bem à terapia baseada em preditores tradicionais podem realmente responder mal, devido à presença de fatores desfavoráveis adicionais que geralmente não são avaliados na assistência clínica de rotina. Compreender essa arquitetura complexa continuará sendo fundamental à medida que investigamos como melhorar os resultados em todos os pacientes.”
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