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Caquexia oncológica: depois de anos sem avanços, o progresso parece possível

Atualizado: 14 de fev.



Estima-se que a caquexia, uma síndrome debilitante que leva à perda de músculo esquelético e gordura, ocorra em até 80% das pessoas com câncer avançado, dependendo de diferentes fatores.


Uma síndrome comum, mas pouco compreendida

Estima-se que a caquexia ocorra em até 80% das pessoas com câncer avançado, dependendo do tipo de câncer e de quão bem respondem ao tratamento do câncer. E acredita-se que cause diretamente até 30% das mortes por câncer, muitas vezes devido a insuficiência cardíaca ou respiratória relacionada à perda muscular.


Na sua forma mais grave, a deterioração física que acompanha a caquexia pode deixar uma pessoa não só fraca e fadigada, mas também incapaz ou sem vontade de comer, e com alterações alarmantes na aparência. Para muitos, estes problemas podem transformar as atividades da vida cotidiana uma ida ao supermercado, encontrar um amigo para tomar café, tomar banho podem se tornar impossibilidades absolutas.


Muitas vezes surgem dificuldades de saúde mental, que podem ter impacto físico trazendo lugar para a preocupação, stress, ansiedade e angústia mental.


E o impacto na saúde mental não para por aí. Para a família e entes queridos de uma pessoa com caquexia, testemunhar esse declínio físico e mental pode deixá-los com uma sensação de desamparo e confusão.


Infelizmente, não existem tratamentos eficazes para a caquexia, explicou Teresa Zimmers, Ph.D., do Simon Comprehensive Cancer Center da Universidade de Indiana, uma das principais especialistas na doença.


Em grande parte, isso ocorre porque durante muitos anos a caquexia foi pouco estudada e, como consequência, mal compreendida. Mas isso está mudando, disse o Dr. Zimmers, atual presidente da Cancer Cachexia Society. O número de investigadores que estudam a caquexia relacionada com o cancro está a crescer, trazendo consigo novas informações sobre como esta síndrome debilitante se desenvolve e ensaios clínicos testando novos tratamentos para a mesma.


Pelo menos um medicamento demonstrou em grandes estudos ajudar pessoas com caquexia oncológica a manter a massa muscular magra, o que é fundamental para o funcionamento diário e a capacidade de tolerar tratamentos contra o câncer. E vários outros medicamentos experimentais que mostraram efeitos notáveis ​​contra a caquexia em ratos estão agora a ser testados em estudos humanos.


Os investigadores também lançaram ensaios clínicos para testar tratamentos baseados em exercício e nutrição para a caquexia do câncer.


“Estamos no início de uma fase de crescimento exponencial”, disse o Dr. Zimmers. “Portanto, embora ainda haja muito a ser feito para resolver esta necessidade não atendida, incluindo a educação de médicos, pacientes e cuidadores , a descoberta de mecanismos e o teste de tratamentos novos e eficazes acho que é um momento auspicioso para a pesquisa sobre caquexia.”


A caquexia é mais comum em pessoas com câncer avançado de pâncreas e de pulmão, mas também ocorre frequentemente em pessoas com outros tipos de câncer, incluindo câncer de cabeça e pescoço, colorretal, de ovário e de fígado.


A definição atual de caquexia oncológica é uma perda de 5% ou mais do peso corporal nos últimos 6 meses, acompanhada por vários outros sintomas, incluindo fadiga e redução de força.


Mas há um consenso geral entre os investigadores da caquexia de que esta definição é insuficiente, porque é uma medida grosseira de uma condição fisiológica e biológica complexa. E o diagnóstico é muitas vezes complicado pelos efeitos semelhantes que o cancro e o seu tratamento podem ter no corpo.


Tudo isso dificulta a comunicação sobre a caquexia, explicou Eric Roeland, MD, oncologista da Oregon Health & Science University, especializado no tratamento de cânceres nos quais a caquexia é comumente observada.


A maioria dos pacientes “não está completamente familiarizada com o termo e o que é caquexia, disse o Dr. Roeland. E muitas vezes, continuou ele, os oncologistas encaram erroneamente a caquexia como uma complicação terminal do câncer não controlado.


Richard Dunne, MD, oncologista do Wilmot Cancer Institute da Universidade de Rochester, atende principalmente pacientes com câncer de pâncreas e outros tipos de câncer gastrointestinal. Ele muitas vezes levanta a possibilidade de caquexia, mesmo que não use necessariamente esse termo na primeira vez que atende um paciente recém diagnosticado.


Para os pacientes que perderam peso nos meses que antecederam o diagnóstico, “quero entender por que isso pode estar acontecendo”, explicou o Dr. Dunne, para ajudá-lo a determinar se a caquexia já pode ter se instalado.


Além de perguntas sobre perda de peso e apetite, ele também tenta determinar se os pacientes apresentam problemas funcionais relacionados à caquexia.


Mas, de acordo com Jose Garcia, MD, Ph.D., que estuda a caquexia do câncer na Universidade de Washington, não existem formas amplamente aceitas de avaliar a função. Muitas pesquisas relacionadas à caquexia têm se concentrado na medição de mudanças na massa corporal, explicou o Dr. Garcia na reunião da Comunidade de Apoio ao Câncer. Como consequência, disse o Dr. Garcia, há “uma falta de consenso sobre… as ferramentas clinicamente importantes para avaliar a função física”.


Juntamente com um método comumente usado por oncologistas chamado pontuação de Karnofsky, os oncologistas podem usar ferramentas simples, como ver quão bem os pacientes conseguem subir algumas escadas ou andar em uma esteira lenta, explicou.


Alguns oncologistas têm suas próprias medidas. Roeland, por exemplo, frequentemente testa se os pacientes conseguem se levantar de uma cadeira com os braços cruzados ou ficar em pé com os braços estendidos para testar comprimento, força e equilíbrio, algo que ele adotou de seus colegas enfermeiros oncológicos.


“Essas são avaliações rápidas”, disse ele. Mas eles atingem habilidades funcionais importantes, como o equilíbrio, e podem ser realizados dentro das rígidas restrições de tempo que os oncologistas e sua equipe muitas vezes enfrentam, “onde atendemos pacientes com problemas complexos em blocos de 20 a 30 minutos”.


Abordagens atuais de tratamento


Uma vez determinado que a caquexia se instalou, o que vem a seguir?


Até recentemente, havia poucas recomendações formais sobre o tratamento da caquexia em pessoas com câncer. Em 2020, no entanto, um comitê de especialistas convocado pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica, copresidido pelo Dr. Roeland, divulgou as primeiras diretrizes profissionais sobre o tema.


A caquexia, observou o comitê de diretrizes, não é sinônimo de desnutrição. No entanto, com base na revisão das evidências de estudos publicados pelo comitê, sua única recomendação específica para o tratamento da perda muscular e de peso foi “aconselhamento dietético”. Mas mesmo assim, escreveram eles, as evidências de que o aconselhamento e as mudanças dietéticas podem contrariar ou retardar estes problemas permanecem limitadas.


Dunne disse que sua abordagem envolve tratar sintomas individuais que acreditamos que possam estar contribuindo para a perda de peso ou massa muscular. Isso pode incluir encaminhamentos para nutricionistas registrados, bem como para fisioterapia.


Apesar da falta de dados de grandes ensaios clínicos para orientar o tratamento de pessoas com caquexia, alguns hospitais dedicaram programas dedicados à caquexia do câncer. O pessoal que dirige estes programas baseia-se nas evidências de estudos publicados sobre a gestão da caquexia do câncer e nas melhores práticas desenvolvidas nas suas instituições e noutras.


Um desses programas é o Programa de Reabilitação Nutricional do Câncer, o programa pode incluir nutricionistas, fisioterapeutas, um médico e uma enfermeira uma gama de conhecimentos que podem abordar os diferentes problemas e sintomas que as pessoas com caquexia enfrentam a caquexia.


As avaliações dos pacientes incluem análise da composição corporal (por exemplo, massa muscular magra, índice de massa corporal, estado nutricional, sintomas relacionados à caquexia e como esses sintomas afetam sua qualidade de vida, e testes funcionais, como um teste de caminhada de 6 minutos em um esteira.

Um teste de caminhada de 6 minutos em esteira costuma ser usado para ajudar a determinar se uma pessoa com câncer pode ter caquexia.

O objetivo é realmente é manter um alinhamento com o paciente. Isso significa concentrar seu trabalho baseado em força e resistência que permitirão que eles participem mais ativamente de sua vida diária de uma forma que seja significativa para eles.


Os resultados são surpreendentes, e tem demonstrado melhor qualidade de vida e diminuição dos sintomas relacionados ao tratamento.


O que causa a caquexia do câncer?


As consequências clínicas e emocionais vividas pelas pessoas que sofrem de caquexia oncológica são espelhadas em muitos aspectos pela frustração entre os investigadores com o progresso limitado no desenvolvimento de tratamentos eficazes para a doença.


Encontrar esses tratamentos, é claro, requer, em primeiro lugar, compreender o que causa a caquexia. E os pesquisadores estabeleceram um esboço geral das mudanças biológicas que fazem com que o corpo comece a definhar.


Para começar, acredita-se que a inflamação generalizada que muitas vezes acompanha o câncer seja a principal força instigadora e sustentadora por trás da caquexia, explicou Joanna Watson, Ph.D., da Divisão de Biologia do Câncer do NCI .


A inflamação faz com que vários comportamentos biológicos dêem errado, incluindo interrupções na forma como as células musculares e de gordura produzem e usam energia, conhecidas como metabolismo.


“Fatores produzidos pelo tumor e pelo hospedeiro, ou paciente… perturbam o equilíbrio metabólico”, disse o Dr. Watson. Essa interrupção cria um ambiente onde as células musculares e de gordura se decompõem muito mais rápido do que podem ser repostas.


Estudos também identificaram outra característica da caquexia do câncer, uma conversa cruzada entre células tumorais e células da gordura, dos músculos, do cérebro e de outras partes do corpo o equivalente molecular de um círculo vicioso de mexericos na vizinhança.


Grande parte dessa conversa cruzada envolve mensageiros químicos chamados citocina que são liberados principalmente por células do sistema imunológico , mas também por outros tipos de células, explicou Denis Guttridge, Ph.D., da Universidade Médica da Carolina do Sul, que passou décadas estudando a caquexia. biologia subjacente.


A inflamação influencia os níveis e o comportamento de muitas dessas citocinas, explicou o Dr. Guttridge, que tem efeitos em cascata por todo o corpo que podem causar o murchamento do músculo esquelético sarcopenia e diminuir o desejo de comer anorexia, roubando ainda mais o combustível que o corpo necessita.


O que está claro neste ponto, continuou ele, é que diferentes citocinas “contribuem cada uma para a patologia [da caquexia] de maneiras diferentes”.


Felizmente, disse Zimmers, os pesquisadores da caquexia estão começando a desvendar essa conversa cruzada.


Estudos realizados pela sua equipe, por exemplo, demonstraram que a citocina Interleucina-6 é um ator central no ciclo de crescimento tumoral e caquexia por meio de conversas cruzadas entre tumores, gordura e músculos.


Outros estudos mostraram que “o osso é um repositório de certos fatores que podem induzir inflamação e perda muscular”, disse ela. Entre estes está uma proteína produzida pelo osso chamada RANKL, que pode contribuir para a perda muscular no câncer de ovário, e uma proteína chamada lipocalina 2, que pode alimentar a caquexia no câncer de pâncreas.


No entanto, outros estudos identificaram outros prováveis ​​contribuintes para a caquexia em pessoas com câncer, incluindo o mau funcionamento das mitocôndrias e a deterioração dos nervos que sustentam as fibras musculares esqueléticas.


A preponderância das evidências sugere, disse Guttridge, que em qualquer paciente com câncer, diferentes atores provavelmente estão trabalhando por conta própria e em combinação para gerar o caos metabólico subjacente à caquexia.


Em 2021, as autoridades de saúde japonesas aprovaram um medicamento chamado anamorelina para tratar pessoas com a doença.


Anamorelin funciona imitando a atividade de um hormônio chamado grelina, que é liberado pelas células do estômago. Tal como o GDF15 e o GFRAL, a grelina modula o apetite, viajando do estômago para um pequeno compartimento no meio do cérebro e activando outra hormona que estimula o desejo de comer.


Talvez surpreendentemente, os níveis de grelina não parecem ser substancialmente mais baixos em pessoas com caquexia do que em pessoas saudáveis. Em vez disso, a função da grelina parece estar prejudicada em pessoas com caquexia. Portanto, ao se comportar como um impostor da grelina, a anamorelina tem como objetivo estimular o apetite de outra forma reprimido da caquexia.


Numa série de grandes ensaios clínicos internacionais realizados na década de 2010, o tratamento com anamorelina ajudou pessoas com câncer do pulmão avançado e caquexia a aumentar modestamente a massa corporal magra.


Do ponto de vista regulatório, porém, havia um problema. Os ensaios clínicos foram concebidos para determinar se o tratamento com anamorelina poderia atingir duas medidas primárias, ou desfechos, em pacientes, uma melhora na massa corporal magra e uma melhora na força de preensão manual.


Além dos ensaios com anamorelina e daqueles que testam os medicamentos direcionados ao GDF15/GFRAL, outros ensaios estão testando combinações de nutrição ou exercício para tratar a caquexia.












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