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Cientistas da UCLA desenvolvem uma nova tecnologia que posiciona a imunoterapia do câncer



As imunoterapias revolucionaram o tratamento do câncer, aproveitando o próprio sistema imunológico do corpo para atacar as células cancerígenas e interromper o crescimento do tumor. No entanto, essas terapias muitas vezes precisam ser adaptadas a cada paciente individual, retardando o processo de tratamento e resultando em um preço alto que pode aumentar bem nas centenas de milhares de dólares por paciente.


Para enfrentar essas limitações, os pesquisadores da UCLA desenvolveram um novo método clinicamente guiado para projetar células imunes mais poderosas chamadas células T assassinas naturais invariantes, ou células iNKT, que podem ser usadas para uma imunoterapia de câncer “pronta”, na qual células imunes de um único doador de sangue do cordão umbilical podem ser usadas para tratar vários pacientes.


Esta nova tecnologia, descrita em Nature Biotechnology marca um grande passo para permitir a produção em massa de terapias celulares, como a terapia celular CAR-T, tornando esses tratamentos que salvam vidas mais acessíveis e acessíveis a uma gama mais ampla de pacientes.


Aqui, a autora sênior do estudo, Lili Yang, professor de microbiologia, imunologia e genética molecular e membro do Centro Eli e Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Pesquisa de Células-Tronco da UCLA e do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, explica por que este novo sistema está pronto para finalmente ajudar um produto celular universal a avançar para um ensaio clínico.


Em 2021, nossa equipe relatou um método para produzir um grande número de células usando células-tronco do sangue. Esse sistema exigiu o uso de organoides tímicos tridimensionais e células de suporte, o que representou um desafio de fabricação e regulatório que impediu que esse método alcançasse a aplicação clínica.


Agora, desenvolvemos uma tecnologia que pode produzir grandes quantidades de células iNKT a partir de células-tronco do sangue de maneira livre de alimentador e sem soro. Esta atualização do método elimina os obstáculos anteriores, nos aproximando mais do que nunca de fornecer uma imunoterapia de câncer "pronta para uso" aos pacientes.


Como você chegou a essas descobertas?


Nossa equipe isolou as células-tronco do sangue, que podem se auto-replicar e produzir todos os tipos de células sanguíneas e imunes, a partir de 15 amostras de sangue do cordão umbilical doadores que representam diversas origens genéticas. Em seguida, projetamos geneticamente cada uma dessas células para se desenvolver em células iNKT úteis e estimamos que uma doação de sangue do cordão umbilical pode produzir entre 1.000 e 10.000 doses de uma terapia - tornando o sistema realmente adequado para criar uma imunoterapia “pronta para uso”.


Em seguida, nossa equipe equipou as células iNKT com receptores de antígeno quimérico, ou CARs, moléculas que permitem que as células imunes reconheçam e matem um tipo específico de câncer, para atingir sete cânceres que incluíram cânceres de sangue e tumores sólidos. As células CAR-iNKT mostraram uma eficácia antitumoral robusta contra todos os sete cânceres, indicando seu potencial promissor para o tratamento de um amplo espectro de cânceres. Então, em um modelo de mieloma múltiplo, demonstramos a capacidade das células CAR-iNKT de interromper o crescimento do tumor sem causar complicações que às vezes podem ocorrer quando as células doadoras são transplantadas para um paciente.


Por que as células iNKT são tão especiais?


Consideramos que as células T naturais invariantes assassinas são as forças especiais das células imunes porque são mais fortes e mais rápidas do que as células T convencionais e podem atacar tumores usando várias armas. É ideal usar as células iNKT como uma imunoterapia de câncer "fora de si", porque elas não carregam o risco de doença de enxerto contra hospedeiro, uma condição na qual as células transplantadas atacam o corpo do receptor e a razão pela qual a maioria das imunoterapias baseadas em células deve ser criada em uma base específica do paciente.


O que te excita nesses desenvolvimentos?


Nenhuma terapia celular “destastante” foi aprovada pelos EUA. Food and Drug Administration, ou FDA. Com esta nova tecnologia, não apenas mostramos um alto rendimento de células iNKT, mas também provamos que as células iNKT equipadas com CAR não perdem sua eficácia no combate ao tumor depois de serem congeladas e descongeladas, o que é um requisito fundamental para a distribuição generalizada de um produto celular universal.


Embora as terapias com células CAR-T tenham sido um tratamento transformador para certos cânceres do sangue, como leucemia e linfoma, tem sido um desafio desenvolver uma imunoterapia de câncer para tumores sólidos. Isso ocorre em parte porque os tumores sólidos têm um microambiente tumoral imunossupressor, o que significa que a função das células imunes é prejudicada no ambiente. As células iNKT podem alterar o microambiente do tumor, esgotando seletiva e efetivamente as células mais imunossupressoras em seus arredores dando-lhes a oportunidade única de atacar tumores sólidos. Estamos extremamente empolgados que essa tecnologia tenha uma ampla aplicação potencial para atingir uma variedade de cânceres de sangue, tumores sólidos e outras condições, como doenças autoimunes.


Qual é o maior gargalo na imunoterapia do câncer?


O maior gargalo no momento para imunoterapias, particularmente terapias celulares, é a fabricação.


A partir de 2023, a FDA aprovou seis terapias autologas com células CAR-T com um custo médio de cerca de US$ 300.000 por paciente, por tratamento. Usando essa nova tecnologia para aumentar a produção de células iNKT, há uma possibilidade real de que o preço por dose de imunoterapia possa cair significativamente para US$ 5.000. Por definição, um produto “pronto para uso” estaria prontamente disponível em ambientes clínicos, então minha esperança é que este novo sistema resulte em uma realidade em que todos os pacientes que precisam do tratamento poderão recebê-lo imediatamente.


Quais são os próximos passos no estudo?


Nossa equipe está avançando este projeto de modelo de mieloma múltiplo para um estudo que permite a IND este ano, que resultaria em um primeiro ensaio clínico de fase 1 em humanos desta tecnologia.


Como essa plataforma flexível nos permite mudar os CARs para atingir diferentes cânceres, nossa equipe desde então adaptou esse mesmo sistema para atingir o câncer de ovário, um dos cânceres ginecológicos mais mortais. Isso representa um grande salto de direcionar cânceres de sangue para tumores sólidos, mas esperamos levar este projeto para um ensaio clínico nos próximos dois anos.






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