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Como uma controversa política de medicamentos dos EUA está prejudicando pacientes no mundo

Atualizado: 14 de fev.


O processo de aprovação acelerada do FDA foi projetado para ajudar as pessoas a acessar medicamentos que salvam vidas. Mas as lacunas na comunicação podem significar que as pessoas estão passando por tratamentos ineficazes.


Em agosto de 2021, Amol Akhade, oncologista do Nair Medical Hospital em Mumbai, Índia, recebeu um e-mail da farmacêutica suíça Roche recomendando o uso de um medicamento chamado atezolizumabe para tratar um tipo específico de câncer de mama. Akhade ficou surpresa. Naquele mês, a Roche havia retirado o medicamento para esse fim dos Estados Unidos (embora ainda seja aprovado para tratar outros tipos de câncer).


Para o tipo de câncer de mama em questão, conhecido como triplo negativo porque carece de três marcadores proteicos principais, o atezolizumabe foi disponibilizado em 2019 por meio do Programa de Aprovação Acelerada da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA). A aprovação acelerada é um processo rápido projetado para colocar medicamentos desesperadamente necessários nas mãos dos pacientes mais rapidamente do que é possível com a aprovação de medicamentos convencionais. Mas um estudo de acompanhamento descobriu que o atezolizumabe fez pouca diferença no crescimento do tumor e que as pessoas que o receberam tinham menos probabilidade de sobreviver até dois anos após o tratamento do que aquelas que não o tomaram.


Quando o FDA recebeu esses dados em 2021, indicou que a aprovação acelerada não era mais apropriada e a Roche retirou o medicamento para esse tipo de câncer de mama. A mesma coisa aconteceu com a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), com sede em Amsterdã, mas não em qualquer outro lugar.


Na Índia, por exemplo, onde o medicamento ainda era aprovado para o câncer de mama triplo negativo, a Roche continuou a promover o tratamento até pelo menos setembro, fato que Akhade diz ter achado “bastante chocante”. “Não é como se os pacientes com câncer de mama triplo negativo fossem diferentes nos Estados Unidos e fora dele”, diz ele.


“Não podemos ter esse tratamento diferenciado.” Quando questionada sobre sua responsabilidade para com os pacientes, a Genentech, subsidiária da Roche em São Francisco, Califórnia, que desenvolveu o atezolizumabe, disse que a droga ainda é aprovada em 100 países para o câncer de mama triplo negativo. “Todos os nossos medicamentos cumprem rigorosamente os requisitos regulamentares e promocionais de todas as autoridades locais de saúde”, disse um e-mail da empresa.


Aprovações aceleradas nos Estados Unidos são concedidas com base em estudos clínicos que sugerem um benefício à saúde sem necessariamente demonstrá-lo completamente. O processo prioriza a velocidade sobre a certeza e exige que as empresas concluam estudos de acompanhamento para confirmar os benefícios de um tratamento. Este é um “compromisso muito razoável”, diz a bioeticista Holly Fernandez Lynch, da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, “desde que possamos obter as evidências confirmatórias de forma rápida e confiável”.


Mas há complicações que tornaram o programa controverso. As empresas nem sempre conduzem estudos em tempo hábil, e o FDA nem sempre foi bom em aplicá-los. Os pesquisadores observaram que o tempo médio de retirada de um medicamento que não se sustenta em estudos confirmatórios é de quatro anos2; às vezes leva décadas. E algumas aprovações aceleradas de alto perfil levantaram as sobrancelhas. Os especialistas temem que as evidências usadas para apoiar a aprovação do aducanumabe, medicamento para a doença de Alzheimer, sejam insuficientes; três conselheiros da FDA renunciaram em protesto. Outros especialistas reclamaram que o processo permite que as empresas comercializem medicamentos caros para doenças raras da infância para pais desesperados, sem evidências suficientes. Atualmente, existem cerca de 200 tratamentos contra o câncer aprovados por esse caminho. Estudos de acompanhamento levaram à retirada de 26 e 68 ainda aguardam evidências confirmatórias.


Muitas prescrições podem ser feitas no período entre a aprovação acelerada de um medicamento e a publicação dos resultados do acompanhamento. Se esses resultados forem negativos, o medicamento ainda pode ser prescrito para muitas pessoas antes de sua eventual retirada e mesmo depois - principalmente quando os órgãos médicos profissionais recomendam seu uso. E as aprovações aceleradas têm efeito além das fronteiras dos Estados Unidos, graças ao fato de muitos países usarem as decisões da FDA para orientar suas próprias políticas regulatórias.


No centro do problema, diz Lynch, está uma falha de comunicação, tanto nos resultados dos estudos de acompanhamento quanto na própria natureza da aprovação acelerada. “Clínicos e pacientes muitas vezes veem a aprovação do FDA como um botão liga-desliga ou um medicamento é aprovado ou não”, diz ela. Mas não é tão simples.


Lacunas de comunicação


O Programa de Aprovação Acelerada foi estabelecido em 1992, como resultado dos esforços de ativistas e defensores durante a epidemia de HIV na década de 1980. Na época, as pessoas que enfrentavam uma doença mortal estavam dispostas a aceitar um pouco de incerteza em troca de um acesso mais rápido. Isso permitiu que os fabricantes de medicamentos usassem um ponto final "substituto" para avaliar os supostos benefícios de um tratamento. Por exemplo, estudos da maioria dos medicamentos contra o câncer estimam se um tratamento pode interromper o crescimento de um tumor sobrevida livre de progressão, em vez de analisar métricas como regressão do tumor ou vida útil prolongada. Embora se pense que esse endpoint esteja correlacionado a uma vida mais longa, as evidências para esse link são mistas.


A distinção entre endpoints substitutos e mais diretos nem sempre é óbvia, mesmo para os médicos, diz Reshma Ramachandran, pesquisadora de serviços de saúde da Yale University em New Haven, Connecticut. “Os fabricantes fizeram parecer que a aprovação acelerada é como qualquer outra aprovação. Não é, e esse nível de incerteza não está realmente sendo traduzido para os médicos”, diz ela.


Ravi Parikh, um oncologista médico da Universidade da Pensilvânia, frequentemente navega no labirinto de evidências para o uso de diferentes drogas. Ele analisa dados de ensaios clínicos, bem como orientações oferecidas por grupos como a National Comprehensive Cancer Network (NCCN), uma aliança sem fins lucrativos de centros clínicos de câncer dos EUA que ajuda a criar diretrizes para médicos, com sede em Plymouth Meeting, Pensilvânia. Parikh viu medicamentos de aprovação acelerada ajudarem seus pacientes a viver mais. Mas às vezes ele se sente inseguro sobre os benefícios de um medicamento recém-disponibilizado para uma pessoa necessitada. “Há uma tentação de usá-los, mesmo que não sejam tão eficazes”, diz ele.


Para entender como os outros lidam com essa inclinação, Parikh e seus colegas revisaram como os médicos responderam à aprovação acelerada de cinco medicamentos contra o câncer que foram posteriormente retirados por falta de evidências confirmatórias. Eles descobriram que os médicos procuravam rapidamente os tratamentos quando eles se tornavam disponíveis. Cerca de um quarto das pessoas elegíveis receberam um medicamento de aprovação acelerada. “O maior período de utilização para a maioria desses medicamentos ocorreu no primeiro ano após sua aprovação”, diz Parikh. Quando mais evidências falharam em confirmar a eficácia de uma droga, o uso começou a diminuir, mas não parou. Os médicos continuaram a prescrever medicamentos de aprovação acelerada para 10% das pessoas elegíveis, mesmo depois que os medicamentos foram retirados .


Para alguns cânceres de bexiga, as drogas de imunoterapia que receberam aprovação acelerada foram posteriormente consideradas menos eficazes do que as quimioterapias mais antigas. “Em muitos casos, o padrão anterior de atendimento é melhor”, diz Parikh.


E se estiverem de acordo com as opções existentes, Parikh diz que os médicos devem considerar tanto o custo, que geralmente é substancialmente maior para medicamentos mais novos, quanto as diferenças nos efeitos colaterais. “Por esse motivo, talvez ainda haja algumas desvantagens em usá-lo, mesmo que não seja substancialmente pior.”


Quanto ao motivo pelo qual os médicos prescrevem drogas depois de terem sido retirados, Parikh atribui isso ao hábito. “Os médicos se acostumam a prescrever um medicamento”, diz ele. “Leva tempo para mudar.”


As diretrizes oferecidas aos médicos pelo NCCN podem fortalecer esses hábitos - não apenas porque os médicos confiam nelas para planos de tratamento, mas também porque essa orientação determina o reembolso federal de cuidados de saúde. Saber que os pacientes serão reembolsados ​​por medicamentos específicos influencia as escolhas dos médicos, diz Ramachandran.


Em uma análise de 36 medicamentos que receberam aprovação acelerada entre 2016 e 2018, Ramachandran e seus colegas encontraram inconsistências na forma como as diretrizes da NCCN foram atualizadas. Se o FDA converteu um medicamento para aprovação convencional total com base em fortes ensaios confirmatórios, a orientação da NCCN frequentemente refletia essa decisão. Mas a recomendação era menos provável de ser atualizada após a retirada do FDA.


As diretrizes são atualizadas regularmente “para sempre refletir o cenário terapêutico atual e o status de aprovação do FDA”, disse um porta voz da NCCN em uma declaração por e-mail à Nature.


Só recentemente os médicos ficaram mais conscientes de que os medicamentos de aprovação acelerada podem depender de evidências obscuras, e isso é resultado dos esforços de grupos de defesa, como o Doctors for America, diz Ramachandran.


Impacto global.


Os efeitos da aprovação acelerada podem se espalhar além das fronteiras dos Estados Unidos. Agências reguladoras em países de baixa e média renda às vezes dependem de decisões tomadas pelo FDA e EMA. Alguns carecem de sua própria estrutura regulatória e, portanto, seguem as decisões do FDA diretamente, sob a orientação da Organização Mundial da Saúde. “Particularmente na América Latina, o que a FDA diz dita muitas coisas que nossas autoridades reguladoras fazem”, diz Enrique Soto, oncologista do Instituto Nacional de Ciências Médicas e Nutrição da Cidade do México. Em parte devido a longos atrasos regulatórios durante a pandemia do COVID-19, os medicamentos aprovados pelo FDA e pela EMA puderam ser considerados para uso, mesmo sem a aprovação regulatória das autoridades mexicanas, diz Soto.


Para a Índia, que tem seu próprio órgão regulador, a Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO), e outros, a posição que o FDA assume sobre um medicamento pode ser muito influente. “A FDA ainda é vista como o padrão-ouro em termos de revisão e aprovação regulatória”, diz Ramachandran. “Eles desempenham um papel enorme no espaço internacional em termos de estabelecer o padrão para que tipo de evidência deve ser aceita.”


Mas, diz Soto, as nuances de qual caminho de aprovação do FDA foi usado ou quais parâmetros substitutos foram medidos são frequentemente perdidos no processo. “O conceito de aprovação acelerada é pouco conhecido fora dos Estados Unidos”, diz Soto.


Em uma declaração por e-mail, um porta-voz da FDA disse: “A FDA não regula medicamentos destinados a mercados fora dos Estados Unidos. No entanto, a agência incentiva a cooperação e harmonização regulatória global para melhorar a eficiência do desenvolvimento de medicamentos e a vigilância de segurança pós-comercialização”.


No caso do atezolizumabe para câncer de mama triplo negativo, o CDSCO permitiu o uso do medicamento depois que o FDA concedeu aprovação acelerada em março de 2019, mas não refletiu as ações subsequentes do FDA.


Em um comentário 5 de fevereiro de 2022, Akhade e seus colegas relataram como isso aconteceu com o atezolizumabe e outros nove medicamentos de aprovação acelerada que foram retirados dos Estados Unidos no ano anterior. Embora os fabricantes tenham usado as aprovações aceleradas para promover os medicamentos em países de baixa e média renda, eles não os retiraram quando os dados falharam em apoiar seu uso continuado. “As empresas devem prestar contas aos pacientes em todo o mundo”, diz Akhade. “É uma responsabilidade moral.”


Após discussões entre a farmacêutica e o CDSCO em junho de 2022, o atezolizumabe permaneceu aprovado para câncer de mama triplo negativo. “Todos os nossos medicamentos aderem estritamente aos requisitos regulatórios e promocionais de todas as autoridades locais de saúde”, disse um porta-voz da Genentech em um e-mail à Nature. O CDSCO não respondeu aos pedidos de comentários.


O oncologista médico Bishal Gyawali, da Queen's University em Kingston, Canadá, co-autor do comentário com Akhade, diz que é hora de os reguladores internacionais de medicamentos olharem além do FDA e da EMA em busca de orientação. Diferentes países experimentam taxas diferentes de certos tipos de câncer, e os países de baixa e média renda devem priorizar os medicamentos para aqueles que são mais relevantes para suas populações, em vez de confiar no FDA “como um substituto”, diz ele.


Mas Matthew Herder, pesquisador de direito farmacêutico da Dalhousie University em Halifax, Canadá, diz que o FDA continua sendo um padrão internacional, porque os reguladores em todo o mundo não têm recursos equivalentes. Como resultado, a responsabilidade de proteger as pessoas com câncer em todo o mundo precisa ser compartilhada, diz ele. “A OMS precisa levar mais a sério os problemas com sistemas estabelecidos como o FDA”, diz ele. “Precisamos de uma conversa mais honesta sobre harmonização.”


Olhando para frente


As reformas são possíveis pelo menos nos Estados Unidos. No final de 2022, o governo dos EUA promulgou a Food and Drug Reform Act (FDORA), que visa tornar o processo de aprovação acelerada mais transparente e dá ao FDA maior autoridade para garantir que os fabricantes de medicamentos concluam estudos confirmatórios.


A FDA agora exige que as empresas iniciem um ensaio clínico para reunir os dados necessários para uma aprovação convencional antes de solicitar a aprovação acelerada. Também começou a reavaliar as aprovações aceleradas anteriores, um processo que levou a retiradas de alto nível. Outras salvaguardas dão ao FDA mais autoridade para garantir que as empresas retirem os medicamentos quando necessário. “A FDORA fez várias coisas boas em termos de aumento da supervisão da FDA”, diz Ramachandran. Mas os benefícios a longo prazo dependem de sua implementação, acrescenta ela, particularmente da capacidade do FDA “de desempenhar um papel mais importante em deixar claro não apenas para os fabricantes, mas também para pacientes e médicos, qual é o nível de evidência no momento de aprovação”.


Parikh diz que o Programa de Aprovação Acelerada pode ser fortalecido ainda mais com a coleta de mais dados durante os estudos preliminares. Por exemplo, os investigadores podem rastrear se o tratamento ajuda as pessoas a sobreviver por mais tempo do que o normalmente observado com os tratamentos clínicos padrão. As comparações de um medicamento em um estudo clínico com dados do mundo real são imperfeitas, diz Parikh, mas ainda podem ajudar a orientar a tomada de decisões. E, diz Ramachandran, as diretrizes profissionais que refletem com mais precisão as decisões do FDA podem reduzir os danos potenciais. “É muito fácil para as diretrizes declarar explicitamente quando um medicamento passou pelo caminho de aprovação acelerada”.


Um porta-voz da NCCN disse que os detalhes das evidências que apóiam o uso de um medicamento não estão nas diretrizes, mas estão incluídos em outros recursos da NCCN para médicos.


Espalhar essa mensagem internacionalmente também pode ajudar as autoridades reguladoras em países de baixa e média renda a avaliar os prós e os contras de medicamentos de aprovação acelerada ao tomar decisões. Herder diz que a incerteza que acompanha os medicamentos de aprovação acelerada os torna “de longe os medicamentos mais arriscados disponíveis”. Até que essa mensagem se espalhe, acrescenta ele, os reguladores em países de baixa e média renda que dependem das decisões de aprovação acelerada do FDA podem fazer “mais mal do que bem”.





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