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Criar uma rota para as células cancerígenas, pode impulsionar o tratamento para o caminho certo.

Atualizado: 15 de fev.


Cerca de 20 anos atrás, os cientistas desenvolveram um poderoso tratamento de anticorpos que ajuda o sistema imunológico a encontrar e matar células tumorais no neuroblastoma, um câncer que afeta crianças muito pequenas, quase todas com menos de 5 anos de idade.


Embora o tratamento de anticorpos tenha melhorado as taxas de sobrevivência e salvo muitas vidas, ele não funciona para todos os pacientes com neuroblastoma. Um estudo liderado pela Stanford Medicine, publicado em 11 de julho na Nature Cancer, pode explicar por que: As células de neuroblastoma podem redirecionar seu desenvolvimento, desviando para uma via biológica onde continuam se multiplicando e se tornam invisíveis ao anticorpo.


Mas o estudo também mostrou que um medicamento anticancerígeno existente aprovado para alguns outros tipos de câncer pode criar um “bloqueio” na entrada do desvio celular evasivo, forçando as células de neuroblastoma a permanecer no caminho de desenvolvimento que as torna suscetíveis à destruição mediada por anticorpos.


“Achamos que encontramos um mecanismo de fuga imunológica”, disse o oncologista pediátrico de Stanford Robbie Majzner, MD, que co-liderou a pesquisa com Kimberly Stegmaier , MD, da Harvard Medical School. A maioria das formas de imunoterapia contra o câncer foi desenvolvida sem o conhecimento de como o câncer pode contornar o tratamento, ele disse: “Entendê-lo que, depois de todo esse tempo, e ter uma maneira de subvertê-lo usando um medicamento aprovado pela FDA que já foi testado em crianças, é muito emocionante”.


Os resultados vêm de experimentos em culturas de células e camundongos, mas os resultados oferecem forte apoio para o desenvolvimento de ensaios clínicos em crianças que combinam o anticorpo e a droga “bloqueio”, disse Majzner.


A maioria dos neuroblastomas ocorre em bebês e crianças pequenas, com cerca de 800 casos diagnosticados nos EUA a cada ano. Os tumores podem resultar do desenvolvimento de células nervosas em qualquer lugar do corpo e muitas vezes crescer no abdômen. Eles podem causar uma grande variedade de sintomas, dependendo de onde os tumores ocorrem. Embora a maioria das crianças com formas menos graves da doença sobreviva, quase metade das cerca de 400 crianças diagnosticadas com neuroblastoma avançado a cada ano morrem de sua doença.


O tratamento de anticorpos, chamado dinutuximab, tem como alvo a GD2, uma molécula de açúcar encontrada no exterior de algumas células de neuroblastoma. Se uma célula tem GD2 em sua superfície, os anticorpos se ligam a ela e atraem células imunes, incluindo macrófagos, que “comem” a célula maligna e as células natural killer, que matam diretamente as células cancerígenas.


Quando o anticorpo foi desenvolvido, os cientistas não entenderam por que a GD2 pode estar presente nas células cancerígenas, como seus níveis são regulados ou como os anticorpos anti-GD2 funcionavam. A equipe de Majzner e outros têm sondado essas perguntas para encontrar maneiras de tornar o tratamento mais eficaz.


Recentemente, a equipe de Majzner começou a analisar uma pergunta em particular, importa para os anticorpos se os níveis de GD2 em células individuais são altos ou baixos?


Algumas células de neuroblastoma têm uma grande quantidade de GD2 na superfície, tornando mais fácil para os anticorpos prendê-los para destruição, enquanto outras que têm pouca ou nenhuma GD2 são invisíveis aos anticorpos, descobriu sua equipe. Isso lhes deu uma pista fazer menos GD2 pode permitir que o câncer escape da terapia de anticorpos.


Duas estradas divergem…


O novo estudo revelou que as células de neuroblastoma podem seguir uma das duas vias de desenvolvimento, imitando as duas vias pelas quais as células nervosas em desenvolvimento saudáveis amadurecem: nos nervos ou nas células de suporte dos nervos.


Quando seguem a estrada nervosa, as células de neuroblastoma produzem muita DG2, tornando-as vulneráveis ao tratamento de anticorpos. Mas na rota alternativa, as células de neuroblastoma não produzem nenhuma GD2, escondendo-as do tratamento.


Quando o neuroblastoma recidiva em pacientes, parece fazê-lo tomando o caminho alternativo do desenvolvimento, permitindo que o câncer evite melhor o tratamento, disse Majzner.


Mas os pesquisadores mostraram, em experimentos em linhagens celulares e camundongos com neuroblastoma, que eles poderiam manter as células no caminho rico em GD2 fornecendo uma droga que regula a forma como o DNA é embalado. A droga, chamada tazemetostatostat, que foi aprovada pela FDA para tratar certas formas de sarcoma e linfoma um tipo de câncer ósseo e câncer de linfonodo, respectivamente bloqueia as ações das proteínas que interagem com o DNA para permitir que as células mudem de uma trilha de desenvolvimento para outra. É como colocar uma grande placa de “Caminho Errado” em um entroncamento rodoviário, mantendo todo o tráfego fluindo em uma única rota.


Majzner espera que a equipe em breve possa lançar um ensaio clínico combinando os dois medicamentos. O neuroblastoma não é o único câncer em que as células exibem níveis variados de GD2; o mesmo acontece em dois cânceres ósseos infantis, osteossarcoma e sarcoma de Ewing, bem como no câncer de pulmão de pequenas células.


“Se essa abordagem der frutos no neuroblastoma, achamos que também pode se aplicar a outros tipos de câncer”, disse Majzner.





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