Dieta e Câncer, como a nutrição molda o metabolismo do tumor

Este é o segundo de uma série de duas partes " O que comer quando você tem câncer". As intervenções dietéticas são fundamentais para o manejo metabólico do câncer. Você é o que você come.

O Índice Glicêmico

O índice glicêmico é um valor atribuído aos alimentos com base na rapidez com que esses alimentos causam aumentos nos níveis de glicose no sangue e quão alto eles aumentam. O índice glicêmico classifica os alimentos em uma escala de 0 a 100. A glicose pura recebe arbitrariamente um valor de 100, o que representa o aumento relativo do nível de glicose no sangue após duas horas. O índice glicêmico de um alimento específico depende principalmente da quantidade e do tipo de carboidrato que ele contém (veja a Tabela). Alimentos que são baixos na escala de índice glicêmico (GI) tendem a liberar glicose lenta e constantemente. Alimentos que são altos no índice glicêmico liberam glicose rapidamente. Deve-se notar que o índice glicêmico varia entre os indivíduos.

Um CGM permite a avaliação individual da excursão de glicose (índice glicêmico) de vários alimentos.

Figura 1. Os perfis de glicose no sangue de um alimento de alto e baixo índice glicêmico.

O que comer e o que não comer!

A intervenção mais importante para reduzir a obesidade, síndrome metabólica, diabetes tipo II, câncer, doenças cardíacas, doenças neurodegenerativas, doenças autoimunes etc., é comer alimentos reais e não alimentos processados. Dizer a diferença é bastante simples.

Se parece comida, é real. Se vier em uma caixa ou tiver um rótulo de alimento,

provavelmente será processado. Quanto mais ingredientes listados no rótulo de um produto e quanto mais produtos químicos você vê com nomes estranhos e impronunciáveis, mais processamento o produto passou. Evidências recentes sugerem que os alimentos processados por si só podem causar resistência à insulina.

Alimentos saudáveis incluem:

• Todos os vegetais (especialmente abacates e vegetais crucíferos e folhosos)

• Nozes (amêndoas, castanhas do Brasil, castanhas de caju e pistache)

• Manteiga de amendoim (mas evite o pão branco e a geleia de uva) e sementes de chia

• Peixe (peixe selvagem fresco, especialmente salmão e sardinha do Alasca/Pacífico)

• Peito de frango (criado livre, sem hormônios, sem antibióticos)

• Ovos “orgânicos” são sugeridos

• Carne (alimentada com capim, sem hormônios, evite carnes processadas)

• Mirtilos (limite de volume se for resistente à insulina)

• Café com creme de leite ou óleo de coco, escolha Stevia (sem eritritol) em vez de açúcar ou adoçantes artificiais.

O que não comer!

• Donuts, bagels, pão de supermercado, pretzels,

• Biscoitos, muffins, assados

• Batatas fritas,

• Arroz e macarrão

• Batatas

• Frutas enlatadas e suco de frutas

• Iogurte adoçado

• Melancia, bananas

Achatando a curva de glicose

Além da restrição de carboidratos, dieta cetogênica e alimentação com restrição de tempo, várias intervenções simples (ou hacks) evitam os altos picos de glicose que alimentam o câncer. O livro “Glucose Revolution” de Jessie Inchauspe é altamente recomendado e fornece mais detalhes sobre intervenções para achatar a curva de glicose no sangue, como.

Coma alimentos na ordem correta

Vegetais (verdes/fibras) devem ser consumidos primeiro, proteínas e gorduras em segundo e amido (açúcares) por último, isso retarda o esvaziamento gástrico, bem como a quebra e absorção de glicose. Coma frutas por último; sempre precedido por fibra. Não comece uma refeição com pão (amido).

• Comece uma refeição com uma salada ou vegetais verdes. Use azeite e vinagre como molho para salada.

• Evite alimentos ricos em amido sem fibras.

• Evite sucos de frutas e smoothies, que causam um grande pico de glicose.

• Pule o café da manhã. O café da manhã é o pior momento para comer açúcar e amidos, isso resulta em um grande pico de glicose. O cereal para o café da manhã causa um rápido aumento na glicose.

• Evite lanches ao longo do dia.

• Beba uma colher de (sopa) de vinagre mexido em um copo alto de água antes de comer amido ou algo doce. O vinagre de maçã é recomendado. O ácido acético no vinagre diminui a degradação enzimática do amido, aumenta a síntese de glicogênio (e a absorção de glicose) e aumenta a oxidação de ácidos graxos. O vinagre pode ser benéfico mesmo se consumido até 20 minutos após um alimento rico em amido. O vinagre de maçã geralmente não é pasteurizado e deve ser evitado durante a gravidez.

  Se o vinagre não estiver prontamente disponível, consuma alguns comprimidos de fibra (especialmente comprimidos de glucomanano) antes de comer uma guloseima de amido/doce.

Jejum intermitente, autofagia e câncer

O jejum tem um efeito profundo na promoção da homeostase do sistema imunológico, na melhoria da saúde mitocondrial e no aumento da produção de células-tronco. Estimula a depuração de mitocôndrias danificadas (mitofagia), proteínas mal dobradas e estranhas e células danificadas (autofagia). O jejum intermitente ou a alimentação com restrição de tempo é o método mais eficaz para ativar a autofagia.

Durante a autofagia, constituintes citoplasmáticos, incluindo proteínas danificadas, mal dobradas e estranhas, são engolidos dentro de vesículas de dupla membrana chamadas autofagossomos. Esses autofagossomos então se fundem com os lisossomos para formar autolisossomos, onde o conteúdo é degradado e reciclado. A autofagia ocorre em níveis basais sob condições fisiológicas normais e pode ser regulada em resposta a vários estressores celulares, incluindo hipóxia, privação de nutrientes, danos ao DNA e agentes citotóxicos. A maquinaria molecular que regula a autofagia é evolutivamente conservada em eucariotas superiores e governada por genes ATG específicos caracterizados pela primeira vez em leveduras. O processo de macroautofagia também pode levar à morte celular referida como "morte celular autofágica", devido ao acúmulo de autofagossomos e autolisossomos no citoplasma. Embora a relação entre jejum, autofagia e câncer ainda esteja sendo explorada, muitos pesquisadores propõem que o jejum intermitente pode apoiar o tratamento e a erradicação de tumores e células cancerígenas.

Os efeitos metabólicos do jejum intermitente são numerosos e incluem aumento da sensibilidade à insulina, reduções na glicose no sangue, insulina e IGF-1, ativação da via da sirtuína, e estimulação da autofagia. O jejum intermitente é a estratégia mais eficaz conhecida para ativar a autofagia e provavelmente é responsável por muitos de seus efeitos terapêuticos, especialmente em pacientes com câncer.

Embora a autofagia possa teoricamente apoiar a proliferação de células cancerígenas, vários estudos demonstraram que ela mais frequentemente leva à morte de células cancerígenas. Muitos medicamentos reaproveitados usados no tratamento do câncer demonstraram aumentar a morte das células tumorais ativando a via da autofagia.

Um número limitado de estudos sobre roedores e humanos avaliou os efeitos independentes do jejum intermitente ou da alimentação com restrição de tempo na modulação da progressão do câncer. Em um modelo de camundongo com câncer de mama na pós-menopausa impulsionado por uma dieta rica em gordura, o jejum intermitente inibiu acentuadamente o início, a progressão e a metástase do tumor em comparação com camundongos alimentados ad libitum, mesmo sem restrição calórica ou perda de peso. (20) Esse efeito protetor foi provavelmente mediado, pelo menos em parte, pela redução da sinalização da insulina, já que a infusão sistêmica de insulina por meio de bombas implantadas reverteu os benefícios do câncer induzidos pelo jejum. Modelos animais adicionais demonstraram benefícios semelhantes do jejum intermitente na progressão do câncer.

Estudos recentes in vitro e in vivo mostraram que o jejum intermitente melhora a resposta quimioterápica a múltiplos agentes em modelos de glioma, neuroblastoma, melanoma, fibrossarcoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer hepatocelular e câncer de pulmão. O jejum parece aumentar a eficácia da quimioterapia através de vários mecanismos, incluindo:

• Reparo aprimorado de DNA em células normais, mas não em células malignas

• Autofagia aprimorada como um mecanismo de proteção contra danos nas organelas

• Promoção da apoptose aumentando a suscetibilidade das células tumorais a estímulos apoptóticos e reduzindo os danos mediados pela apoptose em células normais

• Redução de células T reguladoras e aumento da estimulação das células T citotóxicas CD8+.

A modulação da autofagia para o tratamento do câncer é uma abordagem terapêutica promissora atualmente sob intensa investigação. O jejum intermitente e prolongado mostra benefícios promissores para pessoas com câncer, particularmente para melhorar a tolerância à quimioterapia, reduzir alguns efeitos colaterais relacionados ao tratamento e potencialmente aumentar a eficácia do tratamento, mas dados humanos de alta qualidade ainda são limitados. Protocolos de imitação de jejum e alimentação com restrição de tempo parecem viáveis e geralmente seguros em pacientes selecionados sob supervisão médica; no entanto, eles podem ser prejudiciais naqueles que estão abaixo do peso, frágeis ou em risco de desnutrição.

O jejum pode reduzir as vias promotoras do crescimento, como insulina/IGF-1 e mTOR, o que pode retardar a proliferação de células tumorais e sensibilizar as células cancerígenas para quimioterapia e radioterapia. As células normais entram em um estado protegido e de baixo metabolismo, um fenômeno denominado resistência diferencial ao estresse, reduzindo potencialmente os danos colaterais da terapia citotóxica. Em modelos pré-clínicos, dietas de jejum e imitando jejum (FMDs) aumentam o dano ao DNA nas células tumorais, reduzem a angiogênese, alteram a disponibilidade de aminoácidos no microambiente tumoral e podem melhorar a vigilância imunológica (por exemplo, a reprogramação de células assassinas naturais).

Dados de pequenos ensaios em humanos sugerem que vários regimes de jejum intermitente podem influenciar positivamente fatores de risco ligados a maus resultados de câncer de mama, como glicorregulação prejudicada, inflamação crônica, obesidade e sono ruim. Modelos experimentais de animais e estudos observacionais em humanos apoiam a hipótese de que um intervalo prolongado de jejum noturno, também conhecido como alimentação com restrição de tempo, pode reduzir o risco de câncer e melhorar os resultados. Marinac et al. investigaram se a duração do jejum noturno previu recorrência e mortalidade entre mulheres com câncer de mama em estágio inicial. O estudo incluiu 2.413 mulheres sem diabetes mellitus, com idade entre 27 e 70 anos no momento do diagnóstico, que participaram do estudo prospectivo Women's Healthy Eating and Living. A duração do jejum foi estimada a partir de recalls dietéticos de 24 horas coletados na linha de base, ano 1 e ano 4. A duração média do jejum foi de 12,5 ± 1,7 horas por noite. Em modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox de medidas repetidas, o jejum por menos de 13 horas por noite foi associado a um risco maior de recorrência de câncer de mama em comparação com o jejum por 13 horas ou mais por noite (HR 1,36; IC 95%, 1,05-1,76).

Pequenos ensaios em fase inicial e estudos observacionais sugerem que o jejum intermitente curto (por exemplo, 14-16 horas/dia ou janelas de 48 horas em torno da quimioterapia) pode reduzir náuseas, fadiga e fraqueza e melhorar a qualidade de vida percebida durante a quimioterapia. A alimentação com restrição de tempo parece viável para muitos pacientes e pode apoiar o controle de peso e metabólico durante e após o tratamento, com sinais preliminares de benefício oncológico. Regimes de dias alternados ou com restrição alimentar em próstata e outros cânceres mostraram reduções nas piscinas de aminoácidos tumorais e na síntese global de proteínas em modelos animais, aumentando a sensibilidade a terapias sistêmicas, com ensaios em andamento estendendo esses regimes a pacientes humanos em terapia hormonal ou quimioterapia.

Regimes de dias alternados ou de alimentação restrita em próstata e outros cânceres mostraram reduções nas piscinas de aminoácidos tumorais e na síntese global de proteínas em modelos animais, aumentando a sensibilidade a terapias sistêmicas, com ensaios em andamento estendendo esses regimes a pacientes humanos em terapia hormonal ou quimioterapia.

O jejum prolongado de curto prazo (normalmente 46-96 horas abrangendo o período antes e depois da quimioterapia) tem sido associado a menos toxicidades relacionadas à quimioterapia, incluindo efeitos colaterais hematológicos e gastrointestinais reduzidos e taxas mais baixas de toxicidades de grau II-IV em pequenas coortes. Alguns estudos relatam a preservação da contagem de linfócitos e o equilíbrio da linhagem de glóbulos brancos com jejum de 48 a 72 horas, sugerindo proteção do tecido hematopoiético normal durante a terapia citotóxica.

O MICROBIOMA no Câncer e Restauração de um Microbioma “Normal”

O microbioma é a comunidade de microorganismos principalmente bactérias, fungos, vírus e outros micróbios e todos os seus genes que vivem juntos em um ambiente específico, como o intestino, a pele ou o solo humanos. Em humanos, esses micróbios ajudam na digestão, treinam e modulam o sistema imunológico, protegem contra patógenos e podem influenciar o metabolismo e a saúde geral.

O microbioma tem um efeito notável nos níveis de açúcar no sangue e na sensibilidade à insulina. Estabelecer um microbioma normal é importante para regular os níveis de glicose no sangue e melhorar a sensibilidade à insulina. Além disso, alterações no microbioma desempenham um papel importante tanto na tumorigênese quanto na propagação do tumor.

Microbioma em oncogênese

Os principais mecanismos pró-tumorigênicos incluem:

• Genotoxicidade direta: Certas bactérias (por exemplo, E. coli produtora de colibactina, Enterotooxigena Bacteroides fragilis) geram genotoxinas e ROS/RNI que induzem danos no DNA, mutagênese e alteram o reparo do DNA, promovendo a transformação.

• Inflamação crônica: A ativação microbiana das vias TLR/NOD impulsiona a produção persistente de IL-6, TNF, IL-17 e outras citocinas, apoiando células-tronco cancerígenas, angiogênese e populações mielóides imunossupressoras.

• Reprogramação metabólica: Metabólitos microbianos (ácidos biliares secundários, TMAO, nitrosaminas) alteram a proliferação epitelial, apoptose e sinalização oncogênica, especialmente na carcinogênese hepática e colorretal.

Exemplos específicos de órgãos

No câncer colorretal, as comunidades associadas ao tumor são enriquecidas para Fusobacterium nucleatum, E. coli positivo para colibactina e B. fragilis, que promovem a sinalização Wnt, a evasão imunológica e o comportamento metastático, enquanto os comensais produtores de SCFA são frequentemente esgotados. Pacientes com câncer colorretal (CRC) apresentam uma ruptura distinta da microbiota intestinal conhecida como disbiose, que se acredita desempenhar um papel causal no CCR. Uma das principais espécies bacterianas implicadas na disbiose do CCR é Bacteroides fragilis, que apresenta um paradoxo, pois também está presente na maioria dos indivíduos saudáveis. A discrepância ressalta a necessidade de análise além das associações em nível de espécie e de investigar a variação intraespécies dentro de B. fragilis. Esta linha de pesquisa é exatamente o que Damgaard, et al, realizaram e encontraram um bacteriófago distrital (profágico Caudoviricetes) naquele Bacteroides fragilis daqueles pacientes com câncer.

Essas descobertas sugerem uma parceria entre bactérias e seus vírus que podem moldar a doença. Se confirmadas, essas descobertas podem apoiar a detecção precoce do câncer colorretal e orientar novas maneiras de tratar e prevenir essa doença.

No carcinoma hepatocelular, a disbiose ao longo do eixo intestino-fígado aumenta os ácidos biliares secundários e a translocação de LPS, ativando o TLR4 em hepatócitos e células de Kupffer para impulsionar a fibrose e a tumorigênese.

No adenocarcinoma ductal pancreático, comunidades intratumorais e intestinais distintas (por exemplo, Fusobacterium, Pseudomonas) modulam o microambiente imunológico através da ativação do TLR, recrutamento de MDSC e metabólitos como TMAO e 3-IAA.

Funções antitumorogênicas do microbioma

Os micróbios comensais também exercem efeitos protetores através de:

• Produção de SCFAs (butirato, propionato), que apoiam a integridade da barreira epitelial, promovem o equilíbrio regulatório e efetor das células T, e podem restringir diretamente a proliferação e a sinalização de NFAT/NF-κB em células tumorais.

• Indução da imunidade antitumoral através da sinalização do receptor de reconhecimento de padrões e mimetismo molecular, onde os epítopos bacterianos se assemelham aos neoantígenos tumorais, potencialmente ampliando os repertórios de células T.

Siga estas sugestões para ajudar a estabelecer um “microbioma normal”:

• Coma uma variedade diversificada de alimentos.

• Coma muitos vegetais, legumes e feijão.

• Coma alimentos fermentados como iogurte (sem açúcar), kefir, vinagre de maçã, kombuchá, picles, chucrute, tempeh e kimchi.

• Coma alimentos ricos em polifenóis (frutas escuras). Inclua suplementos de resveratrol.

• Coma fibra prebiótica. Glucomanano é uma fibra alimentar (solúvel e insolúvel) feita a partir da raiz da planta konjac.

• Coma sementes de chia, ricas em fibras insolúveis e solúveis.

• Coma menos açúcar e adoçantes.

• Reduza o estresse

• Evite tomar antibióticos desnecessariamente.

• Pare de lanchar

• Exercite-se regularmente.

• Passe um tempo ao ar livre no mundo natural para obter exposição a milhões de micróbios, muitos dos quais podem beneficiar a diversidade do microbioma.

• Durma o suficiente.

O consumo de alimentos fermentados pode ser particularmente importante para restaurar e manter um microbioma normal. Grandes estudos de coorte, bem como estudos intervencionistas limitados, ligaram o consumo de alimentos fermentados à manutenção do peso e à diminuição dos riscos de diabetes, câncer e doenças cardiovasculares.

Gerenciamento da caquexia do câncer

Uma alta porcentagem de pacientes com câncer é nutricionalmente deficiente e em risco de desnutrição. A caquexia associada ao câncer é um distúrbio caracterizado pela perda de peso corporal com perdas específicas de músculo esquelético e tecido adiposo. É caracterizado por um equilíbrio negativo de proteínas e energia. A caquexia do câncer é impulsionada por uma combinação variável de ingestão reduzida de alimentos e alterações metabólicas, incluindo gasto energético elevado, excesso de catabolismo e inflamação. A caquexia do câncer é definida como perda de peso superior a 5%, ou IMC <20 e qualquer grau de perda de peso >2%; ou índice muscular esquelético consistente com sarcopenia (homens <7·26 kg/m²; mulheres <5·45 kg/m²). A caquexia do câncer está associada à redução da função física, redução da tolerância à terapia anticancerígena e redução da sobrevida. A caquexia do câncer é comum em pacientes com câncer avançado.

A estratégia terapêutica é abordar fatores tratáveis coexistentes. O tratamento da caquexia do câncer deve ser escolhido de uma maneira que possa ser continuada de acordo com a condição e o estilo de vida do paciente. Pacientes com câncer avançado que podem completar um programa de exercícios mostram melhorias na função física e na qualidade de vida. Em ECRs em pacientes com câncer avançado, a terapia nutricional sozinha não demonstrou eficácia consistente no peso, qualidade de vida e sobrevida. No entanto, sugerimos três refeições ricas em nutrientes por dia (seguindo a Dieta Banting). O jejum intermitente/alimentação com restrição de tempo deve ser evitado (exceto durante a quimioterapia); no entanto, os pacientes devem evitar lanches entre as refeições e devem evitar comer dentro de 3-4 horas antes de dormir (para promover a autofagia durante o sono).

Surendra K. Shukla, demonstra que a reprogramação metabolômica intracelular induzida pelo corpo de cetona em células de câncer pancreático leva a uma caquexia significativamente diminuída em modelos de linha celular. O fenótipo caquético é em parte devido a alterações metabólicas nas células tumorais, que podem ser revertidas por uma dieta cetogênica, causando redução do crescimento do tumor e inibição da perda de peso muscular e corporal. Além disso, sugeri um "shake" nutricional completo contendo superalimentos, como proteína vegetal, super verde, ácidos graxos ômega-3, vitaminas, ervas adaptogênicas, probióticos, fibra, cogumelos e frutas vermelhas. Esses shakes de superalimentos são preferidos a shakes de proteína comuns comprados prontos. A alimentação por sonda deve ser evitada, pois isso pode afetar negativamente a qualidade de vida. As terapias farmacológicas para caquexia têm eficácia limitada e são difíceis de melhorar a massa muscular severamente reduzida em pacientes com caquexia. A anamorelina, um agonista do receptor de grelina, é atualmente o único medicamento disponível para a indicação de caquexia por câncer em um número limitado de países. No entanto, foi relatado que a anamorelina eleva o IGF-1, o que promove o crescimento do tumor.

Estudos mostraram que 20% das mortes relacionadas ao câncer foram diretamente devidas à caquexia do câncer induzida por TLR, na qual as células cancerígenas liberaram proteínas de choque térmico que atuavam como agonistas TLR-4 em macrófagos, músculos esqueléticos e células de gordura, causando transdução de sinal a jusante. O EGCG efetivamente regula negativamente a via de sinal TLR-4.

Em Conclusão:

Uma dieta cetogênica com restrição de carboidratos é recomendada para pacientes com câncer. Essa abordagem envolve limitar a ingestão de carboidratos a menos de 25 gramas por dia e consumir uma dieta rica em ácidos graxos saturados e ômega-3. Os pacientes devem evitar alimentos de alto índice glicêmico e todos os alimentos processados. Ao contrário da crença popular, os ácidos graxos saturados apoiam a saúde, enquanto os óleos vegetais ômega-6 processados devem ser evitados. Jejum intermitente e jejuns periódicos de 2 a 3 dias apenas com água podem aumentar a eficácia da quimioterapia e radioterapia padrão.