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Os cientistas usam genética para investigar o passado de um tumor



Um estudo de exames tumorais reconstrói uma linha do tempo de mutações para certos tipos de câncer, revelando uma visão sobre a ordem dos fatores genéticos da doença.


Para pacientes com alguns tipos de câncer, o diagnóstico pode acontecer em um estágio avançado. Enquanto um tumor passa despercebido, ele acumula centenas a milhares de mutações, dificultando que os cientistas que estudam cânceres em estágio avançado descubram quais contribuíram para o crescimento do tumor nos estágios iniciais do câncer. Saber mais sobre os eventos genéticos que ocorrem durante a progressão para o câncer pode ajudar os cientistas a projetar modelos celulares e animais mais realistas da doença e até mesmo desenvolver melhores maneiras de detectá-la e tratá-la precocemente.


Agora, uma equipe de pesquisadores de câncer do Broad Institute of MIT e Harvard, Massachusetts General Hospital (MGH) e da Universidade Estadual de Ohio mostraram que eles, como arqueólogos que inspecionam artefatos enterrados para reconstruir a história de uma sociedade, podem examinar padrões na paisagem genética de um tumor para descobrir seu passado. Eles construíram uma abordagem analítica que permite que os pesquisadores juntem a história mutacional de tumores avançados, analisando os exomas dos tumores (as porções codificadoras de proteínas do genoma).


A equipe validou e testou seu método com dados de dois subtipos de câncer de cabeça e pescoço, um relacionado à exposição ao vírus do papilomavírus humano (HPV) e outro não. Eles identificaram certos eventos motivadores associados a estágios iniciais da doença que não foram previamente identificados por outras abordagens e outros eventos moleculares importantes que eles vincularam ao crescimento agressivo do tumor. Uma visão mais profunda do passado de um tumor gerado por este método pode ajudar a orientar novas estratégias para rastreamento, prevenção e terapias de precisão do câncer que se concentram no tumor específico de um paciente.


A tecnologia, chamada PhylogicNDT, é descrita no Nature Cancer e está disponível gratuitamente para a comunidade científica. 


“Este método deve ser um dos conjuntos de ferramentas em nossa caixa de ferramentas sempre que analisarmos amostras de câncer, ao lado de métodos que procuram assinaturas mutacionais e mutações de driver”, disse o coautor sênior Gad Getz , que também é diretor de análise computacional do genoma do câncer e membro do instituto do Programa de Câncer no Broad, professor de patologia da Harvard Medical School, e Paul C. Cadeira Zamecnik em Oncologia no Centro de Câncer MGH.


“A capacidade de reconstruir a ordem dos eventos genéticos usando dados de exoma abre novos caminhos para analisar tipos de tumores que realmente não foram estudados dessa maneira em nenhum tipo de detalhe”, disse a co-primeira autora Ignaty Leshchiner, membro do laboratório Getz que agora é professor associado de medicina computacional na Faculdade de Medicina da Universidade de Boston. “Nosso método tem potencial para um dia melhorar o atendimento ao paciente, identificando mutações precoces e influentes que podem determinar o prognóstico ou a resposta de um paciente à terapia.”


O trabalho também foi liderado pelo co-autor sênior James Rocco, presidente do Departamento de Otorrinolaringologia-Pele-Peco e Cirurgia do Centro de Câncer Abrangente da Universidade Estadual de Ohio. Outros pesquisadores que contribuíram para o trabalho incluem os co-primeiros autores Edmund Mroz, do Estado de Ohio, e Justin Cha e Daniel Rosebrock da Broad.


Desenterrando pistas


Para aprender sobre a história de um tumor, os cientistas geralmente comparam seu DNA com o da lesão pré-cancerosa da qual ele se originou. Mas para muitos tipos de câncer, é difícil obter amostras de tais lesões, seja porque elas estão no fundo do corpo, não podem ser detectadas ou não está claro o que deve ser amostrado.


Getz e seus colegas levantaram a hipótese de que poderiam inferir a progressão genética precoce desses cânceres analisando o DNA de tumores mais maduros usando estratégias computacionais inteligentes. Eles desenvolveram o PhylogicNDT para procurar padrões de erros ortográficos e pedaços extras ou ausentes de DNA no exoma do tumor.


O método depende, em parte, da tendência de os genomas de câncer duplicarem grandes pedaços de DNA ou até mesmo se duplicarem inteiramente, produzindo várias cópias do genoma que continuam a gerar mutações. Levando em consideração as taxas conhecidas de mutações, o PhylogicNDT pode analisar dados de exoma e comparar essas porções duplicadas do genoma do tumor para reconstruir a ordem mais Probabil de eventos mutacionais.


Os pesquisadores usaram o PhylogicNDT para estudar o DNA tumoral de várias centenas de pessoas com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) negativo para HPV, que é um subtipo associado ao uso de tabaco e álcool. Eles geraram uma reconstrução de eventos genéticos que foi semelhante aos dados de um modelo da doença baseado em lesões pré-malignas, validando sua abordagem. Eles também identificaram mutações adicionais do driver que só poderiam ser deduzidas usando as tecnologias avançadas de sequenciamento atuais.


Linha do tempo do tumor


Tendo validado seu método, os pesquisadores o usaram para analisar mais de 100 tumores HNSCC positivos para HPV, que são causados pelo vírus HPV integrando seu material genético ao genoma do hospedeiro. Esses tumores também crescem mais rápido do que os tumores HPV-negativos e geralmente são diagnosticados em um estágio tardio, quando o tecido pré-maligno reconhecível não está mais presente.


A equipe descobriu que o vírus pode se integrar ao genoma do hospedeiro anos ou até décadas antes de um paciente ser diagnosticado, e que pode continuar se integrando em diferentes pontos do genoma do tumor à medida que o tumor cresce. Sua análise também descobriu várias das mesmas mutações encontradas em tumores negativos para HPV, além de algumas que são exclusivas do tipo de crescimento mais rápido.


Em ambos os subtipos HNSCC, os cientistas observaram casos em que o genoma dobrou, produzindo quatro cópias em vez de duas, muitos anos antes do diagnóstico. Surpreendentemente, eles também viram alguns casos com três cópias do genoma, nas quais uma das cópias duplicadas foi posteriormente excluída, e esses tumores eram mais agressivos e mais propensos a resistir ao tratamento.


“Esses insights nos permitem vincular informações sobre o momento da mutação à progressão do tumor e às diferenças de sobrevivência”, disse Leshchiner.


Os pesquisadores esperam que o PhylogicNDT possa ajudar outros a lançar luz sobre outros tipos de câncer que não possuem amostras de tecido em estágio inicial ou, no caso de cânceres raros, têm poucas amostras de qualquer tecido disponível. Além disso, essas abordagens computacionais poderiam aliviar a necessidade de estudos experimentais exaustivos em células ou animais que dependem de tentativa e erro para descobrir quais combinações de eventos podem causar câncer. O método também pode ser aplicado a vários conjuntos de dados existentes de sequências de exoma de câncer para enriquecer o que já se sabe sobre essas doenças.




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