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Sinais de Câncer Escondidos no Sangue Agora Visíveis com a Inovação


Os cientistas podem olhar para uma célula e prever seu estado com base em quais genes estão acesos ou desligados.


As células normais do fígado, por exemplo, têm um conjunto previsível e reconhecível de genes ligados e desligados. Mas com o toque de alguns interruptores, uma célula hepática pode se tornar cancerosa. Mais alguns interruptores podem inclinar a célula para o estado metastático.


Mudanças no DNA não são necessárias para fazer mudanças tão dramáticas no comportamento da célula. Em vez disso, os interruptores podem ser imaginados como etiquetas químicas que podem ser adicionadas ou subtraídas das histonas, que são proteínas que empacotam o DNA. Essas tags podem enrolar o DNA com mais força, para que os genes não possam ser acessados, ou soltar o DNA, para que os genes fiquem prontamente disponíveis para uso. Essa coleção de processos é chamada de epigenética.


Matthew L. de Dana-Farber Freedman, MD, passou a maior parte da última década catalogando as assinaturas epigenéticas que ocorrem em diferentes tipos de câncer. Para desenvolver esse corpo de conhecimento, ele e outros pesquisadores provocaram sinais epigenéticos do tecido canceroso de biópsias tumorais.


Mas as amostras de tecido de câncer são difíceis de encontrar e lentas de analisar, então Freedman e seus colegas desenvolveram tecnologia para detectar sinais epigenéticos de câncer no sangue usando um exame de sangue, uma “biópsia liquida”.


Um artigo da Nature Medicine descreve os resultados de seu estudo de prova de conceito. A tecnologia aproveita as técnicas de laboratório desenvolvidas no laboratório de Freedman, técnicas computacionais do laboratório do primeiro autor Sylvan C. Baca, MD, PhD, outro oncologista geniturinário Dana-Farber e os esforços colaborativos de vários cientistas clínicos da Dana-Farber, incluindo Toni Choueiri, MD, diretor do Lank Center for Genitourinary Oncology da Dana-Farber, e um parceiro próximo e colaborador de longo prazo da Freedman.


“Este é o tipo de colaborações multifacetadas na Dana-Farber que resultam em novas descobertas e tecnologias significativas”, diz Choueiri.


“Estamos empolgados com o potencial dessa tecnologia baseada em sangue para desbloquear novos insights, porque nos permite fazer o perfil epigeômico do câncer em uma escala que era realmente inimaginável antes”, acrescenta Baca.


Perfis epigeômicos em um mililitro de sangue


O exame de sangue da equipe avalia o plasma de um único frasco do sangue de um paciente. Detectar pistas sobre câncer no plasma é possível porque o corpo está constantemente derramando fragmentos de células mortas na corrente sanguínea. Esses fragmentos incluem pedaços de DNA, juntamente com quaisquer etiquetas e estruturas epigenéticas que estavam presas a eles quando a célula morreu.


A tarefa de Freedman era retirar os fragmentos epigenéticos relacionados ao câncer do plasma e deixar o resto do DNA para trás. Para fazer isso, ele usou anticorpos que reconhecem três etiquetas químicas epigenéticas específicas.


Existem muitas etiquetas químicas epigenéticas, mas as três que eles visam são conhecidas por mudar os interruptores genéticos pelo genoma no câncer. Como resultado, as leituras do teste são chamadas de perfis “epigenomicos”, porque fornecem uma imagem dessas alterações em todo o genoma.


A equipe sequenciou os fragmentos de DNA ligados a essas etiquetas epigenéticas. O sequenciamento de DNA permitiu que eles determinassem quais seções do genoma haviam sido marcadas o equivalente a diferenciar um interruptor de luz na cozinha de um interruptor de luz em um escritório.


“O projeto envolveu uma quantidade razoável de laboratório úmido e inovação computacional para obter um sinal muito claro e de alta qualidade”, diz Baca.


A equipe não tinha certeza se seria capaz de obter um sinal claro que fosse claro, mas uma noite, depois das 19h, Freedman entrou no escritório de Choueiri com os resultados em mãos, repetindo “Você acredita nisso?”


Juntos, as informações deste exame de sangue formam uma leitura epigenêmica de genes em todo o genoma humano que são ligados ou desligados por meio de alterações epigenéticas. Essa leitura pode revelar se a pessoa tem câncer e, em caso afirmativo, que tipo, a que drogas o câncer pode responder, se o câncer é resistente a uma determinada droga e muito mais.


“Quando vimos que isso poderia ser feito, estávamos sobre a lua,” diz Freedman.


Validação em pacientes


Para validar que os resultados dos exames de sangue produzem perfis epigenômicos equivalentes aos que eles catalogaram do tecido tumoral, eles testaram amostras de plasma de pacientes e compararam os resultados.


A equipe avaliou o plasma de 433 pacientes que haviam sido diagnosticados com um dos 15 tipos de câncer, quase todos os casos metastáticos, bem como controles que não tinham histórico de câncer. A equipe colaborou com médicos da Dana-Farber, dos Institutos Nacionais de Saúde e do Hospital Geral de Massachusetts para obter amostras de pacientes.


Os perfis epigeômicos que eles detectaram nessas amostras se alinharam com detalhes sobre os casos de câncer.


Por exemplo, em amostras de sangue de câncer de próstata, os interruptores estavam ligados para o gene que codifica a proteína PSA, que é tipicamente elevada em casos de câncer de próstata. Em pacientes com câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio, os interruptores estavam ligados para ESR1, um gene que codifica um receptor de estrogênio. Eles até conseguiram detectar caâncer colorretal HER2 positivo, que é visto em apenas cerca de 3% dos casos, aumentando a possibilidade de que o câncer possa responder às terapias anti-HER2 disponíveis.


Eles também detectaram a ativação epigenética de programas genéticos normalmente ativados apenas durante o desenvolvimento inicial, quando os órgãos estão se formando rapidamente, ativação de genes que impulsionam o tumor, chamados oncogenes, e silenciamento de genes supressores de tumor.


“Consemos capazes de fazer uma avaliação em larga escala de quão bem isso poderia capturar assinaturas epigenômicas de câncer”, diz Baca. “Esta é uma confirmação do poder dessa tecnologia em todos os 15 cânceres que estudamos.”


A pesquisa continua


A equipe tem uma estratégia em duas frentes para o futuro. Eles fundaram uma empresa chamada Precede Biosciences que se concentrará no desenvolvimento comercial da tecnologia. Mas na Dana-Farber, os pesquisadores continuarão a estudar o potencial dessa tecnologia para melhorar o atendimento ao paciente.


No câncer metastático, por exemplo, existem muitos medicamentos aprovados pela FDA, mas muitas vezes não está claro qual escolher para um paciente. Um perfil epigenômico de uma biópsia líquida pode ajudar os médicos a selecionar o melhor tratamento.


Os perfis epigeômicos de biópsias líquidas também podem ser usados para monitorar pacientes durante os ensaios clínicos para determinar se o paciente está desenvolvendo resistência ao seu medicamento atual.


“Nossa colaboração com os médicos aqui na Dana-Farber é essencial se quisermos tornar a tecnologia clinicamente valiosa”, diz Freedman. “Se isso não vai melhorar sua tomada de decisão clínica e sua capacidade de cuidar de pacientes, então não é um começo para nós.”


Atualmente, o teste é usado em alguns países, o Brasil entre eles, apesar de a técnica ainda ser pouco difundida no Brasil, principalmente para acompanhar pacientes que já são diagnosticados com câncer.




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