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Uma revolução na terapia do câncer


Pesquisadores exploram como uma nova terapia pode beneficiar os pacientes


Há dez anos, surgiu um novo tipo de terapia para pacientes com câncer de mama avançado. Seu design era incomum, a quimioterapia foi quimicamente ligada a uma molécula imunológica (ou “anticorpo”) que reconhecia e se ligava ao HER2 , uma proteína bem conhecida nas células do câncer de mama. Este emparelhamento estratégico permitiu que a quimioterapia, que era demasiado tóxica para uso sistémico, fosse administrada de uma forma altamente direcionada, diretamente às células tumorais adornadas com HER2 nas suas superfícies como uma bomba inteligente potente e molecularmente aperfeiçoada.


Avançando uma década, e agora aquela terapia pioneira, chamada trastuzumabe emtansina ou T-DM1, é um dos vários chamados conjugados anticorpo-droga (ADCs) em uso clínico em uma variedade de tipos de câncer. Ao longo dos últimos anos, os cientistas aprenderam como melhorar a construção de ADCs em múltiplas dimensões melhorando os ligantes moleculares que unem o anticorpo à sua carga destrutiva, incorporando diferentes formas de quimioterapia e aproveitando anticorpos contra uma série de alvos tumorais. Agora, os ADCs estão revolucionando o tratamento do câncer de mama, bem como do câncer de pulmão, câncer de ovário e vários outros tipos de câncer.


Em vez de passar de uma quimioterapia para outra, agora temos uma diversidade de opções para oferecer aos pacientes com câncer de mama que incluem vários conjugados de anticorpos e medicamentos diferentes. Esta é realmente uma nova era emocionante.

Sara Tolaney, MD, MPH


Mudança de paradigma no tratamento do câncer de mama


Os cientistas da Dana-Farber estiveram entre os pioneiros que ajudaram a preparar o caminho para a utilização de ADCs no cancro da mama. Por exemplo, os primeiros estudos em humanos de T-DM1 foram conduzidos no Instituto em 2009. Agora, existem três ADCs aprovados pela FDA sendo usados ​​atualmente para tratar câncer de mama: dois (T-DM1 e trastuzumab deruxtecan, ou T- DXd) empregam o anticorpo direcionado ao HER2 e carregam cargas de quimioterapia distintas, e um terceiro, conhecido como sacituzumab govitecan, utiliza um anticorpo contra uma proteína chamada TROP-2.

“Esses são feitos muito sofisticados de engenharia molecular que essencialmente nos permitem usar uma dose muito baixa de uma quimioterapia muito potente e permitem que a quimioterapia seja concentrada no tumor”, diz Harold Burstein. MD,PhD , oncologista de mama da Dana- Farber.


Os investigadores da Dana-Farber estão a realizar uma variedade de estudos clínicos que continuam a avaliar a eficácia destes ADCs em diferentes formas de cancro da mama. Uma linha de investigação envolve o T-DXd. Com seu anticorpo que busca HER2, foi inicialmente aprovado para uso em cânceres de mama HER2-positivos. Mas evidências recentes mostram que o tratamento também é eficaz em alguns tumores que possuem níveis muito baixos da proteína HER2. Agora, ensaios clínicos estão em andamento para determinar se o T-DXd pode até mesmo destruir tumores que têm níveis de HER2 quase imperceptíveis um subconjunto denominado “HER2 zero”.


"Esta é realmente uma mudança de paradigma na forma como pensamos sobre o tratamento do cancro da mama", diz Tolaney. “Estávamos tão focados em encontrar fatores oncogênicos os genes mutantes que alimentam o crescimento do câncer e em descobrir como desativá-los. Mas agora, os dados estão nos dizendo que só precisamos encontrar um pequeno alvo que esteja por aí. na célula.


E como podemos administrar muita quimioterapia, ela funcionará muito melhor do que qualquer outra coisa. Está mudando a maneira como desenvolvemos medicamentos e a maneira como pensamos sobre o câncer. "


Os ADCs estão anunciando uma nova era de tratamento do câncer de mama. Embora as terapias tenham sido inicialmente desenvolvidas para indicações bastante restritas por exemplo, formas avançadas ou refratárias ao tratamento, ou um subtipo molecular específico estão agora a expandir-se para linhas anteriores de tratamento e para grupos muito mais amplos de pacientes com cancro da mama.


“Embora estes novos medicamentos sejam altamente inovadores e muitas vezes eficazes, é importante notar que, do ponto de vista do paciente, eles se assemelham muito à quimioterapia padrão”, diz Burstein. Os ADCs são administrados por via intravenosa, assim como a quimioterapia tradicional, e podem causar efeitos colaterais, incluindo náuseas, queda de cabelo e redução da contagem de células sanguíneas.


E, tal como os tratamentos mais tradicionais, os tumores também podem desenvolver formas de superar os ADCs. Os cientistas estão apenas a começar a determinar como se desenvolve a resistência ao ADC, o que provavelmente envolve dois mecanismos principais: evitar os efeitos da carga tóxica e modificar ou reduzir os níveis da proteína-alvo.


Agora, Tolaney e os seus colegas estão a lançar um ensaio clínico que examinará o conceito de resistência e possíveis formas de a superar – utilizando dois ADCs diferentes sequencialmente no tratamento do cancro da mama. Esses ADCs incluem o T-DXd e um novo em desenvolvimento chamado Dato-DXd (abreviação de datopotamab deruxtecan). Eles carregam a mesma carga de quimioterapia, mas têm alvos proteicos distintos: o T-DXd visa o HER2; Dato-DXd tem como alvo o TROP2.


“Este é um dos primeiros ensaios a analisar a questão do sequenciamento e da resistência do ADC”, diz Tolaney. “Agora que temos vários ADCs em uso clínico, precisamos descobrir isso”.


Explorando outras opções de terapia


Os tumores da mama não são os únicos exemplos de crescimento de células cancerígenas impulsionado pelo HER2. Algumas células de cancro do pulmão também são alimentadas por formas mutantes da proteína, sugerindo que os ADC direcionados para HER2 podem ser eficazes em pacientes que apresentam estes tumores. Pasi Janne, MD, PhD, que dirige o Centro Lowe de Oncologia Torácica de Dana-Farber e o Centro Chen-Huang para Câncer de Pulmão Mutante EGFR , liderou ensaios clínicos testando a eficácia do T-DXd em pacientes com formas avançadas de mutante HER2 , câncer de pulmão de células não pequenas. O ADC provou ser eficaz e recebeu aprovação regulamentar em 2022.


“Este é um marco importante, porque é a primeira terapia direcionada ao câncer de pulmão a ser aprovada para pacientes com câncer de pulmão mutante HER2”, diz Jänne. Estes pacientes representam cerca de 2 a 4% dos pacientes com cancro do pulmão e muitas vezes não respondem a outras formas de tratamento, incluindo terapias imunológicas. Agora, ele e seus colegas estão realizando um estudo randomizado que avalia o uso do T-DXd como tratamento de primeira linha em comparação com a quimioterapia padrão.


A equipe de Jänne também está investigando o uso de outro ADC, chamado patritumab deruxtecan (ou HER3-DXd), que tem como alvo o HER3, um parente do HER2. O que torna esta proteína atraente do ponto de vista do tratamento é que ela é expressa na grande maioria dos tumores pulmonares que carregam mutações no gene EGFR um importante alvo terapêutico cuja atividade é bloqueada por vários medicamentos atualmente em uso clínico. No entanto, o HER3 não participa na mesma via molecular que o EGFR, o que significa que a interferência na função do HER3 poderia oferecer uma via secundária para matar tumores pulmonares e superar a resistência às terapias bloqueadoras do EGFR.


“Os conjugados de anticorpos estão preenchendo nichos importantes onde precisamos de novas terapias”, diz Jänne. “Esta é uma área interessante de desenvolvimento de medicamentos e há uma grande variedade de alvos moleculares que poderiam ser passíveis de abordagem”. Além disso, o Dato-DXd está sendo testado em cânceres de pulmão em vários ensaios clínicos na Dana-Farber. Os ADCs também estão sendo estudados em combinação com terapias padrão para câncer de pulmão, incluindo o inibidor de EGFR, osimertinib, e inibidores de checkpoint imunológico.


Os ADC também estão a fazer incursões noutras formas de cancro, incluindo cancros ginecológicos.


Ursula Matulonis, MD, chefe de oncologia ginecológica de Dana-Farber , e seus colegas têm investigado um ADC chamado mirvetuximabe soravtansina , que reconhece o receptor alfa de folato (FRa) e está ligado a um medicamento quimioterápico chamado DM4. Em novembro de 2022, com base no estudo SORAYA, este ADC recebeu aprovação acelerada da Food and Drug Administration dos EUA para uso em pacientes com formas avançadas de câncer de ovário resistente à platina que expressam FRa. Quase 35% dos pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau expressam FRa em níveis elevados e esses níveis permanecem bastante consistentes ao longo do curso da doença.


Com base nos resultados do estudo SORAYA, o FRa é um alvo terapêutico atraente para o cancro do ovário resistente à platina. Estão em andamento ensaios adicionais testando mirvetuximabe soravtansina em outras situações clínicas para pacientes com câncer de ovário.


Um desses ensaios está investigando a combinação de mirvetuximabe soravtansina com bevacizumabe, um medicamento que bloqueia o crescimento dos vasos sanguíneos. A combinação produziu resultados encorajadores num estudo de fase 2 em pacientes com cancro do ovário resistente à platina, cujos tumores expressam níveis mais baixos de FRa, sublinhando o conceito de que níveis elevados de um alvo proteico nem sempre são um requisito rígido e rápido para que os ADC funcionem. Outro estudo está em andamento e explora a combinação de mirvetuximabe soravtansina com um inibidor de checkpoint imunológico em pacientes com câncer endometrial seroso recorrente de alto grau.


“Os conjugados de anticorpos estão abrindo um caminho totalmente novo e muito interessante para a terapia além da quimioterapia tradicional, com o benefício de ser capaz de prever quais pacientes terão a maior probabilidade de sucesso com base nos níveis de expressão de certos alvos no tumor”.


Investigando Opções em Câncer de Sangue


Os investigadores da Dana-Farber estão a explorar como os ADC podem melhorar os resultados noutras formas de cancro, incluindo cancros do sangue raros, como a macroglobulinemia de Waldestrom. Pesquisadores liderados pela oncologista Suayna Sarosiek, MD, lançaram um ensaio clínico avaliando o uso de um ADC chamado loncastuximabe tesirina, que tem como alvo a proteína CD19.


Na doença de Waldenstrom, os glóbulos brancos na medula óssea crescem incontrolavelmente. Estas células partilham características moleculares de múltiplas linhagens de glóbulos brancos, incluindo linfócitos e células plasmáticas. É importante ressaltar que nesta condição, ambos os tipos de células expressam a proteína alvo CD19.


“Felizmente, os pacientes com doença de Waldenström têm uma longa esperança de vida, por isso podemos dar-nos ao luxo de tratá-los durante muitos anos”, diz Sarosiek. “Mas isso também significa que precisamos de mais tratamentos no nosso arsenal terapêutico que sejam eficazes ao longo da vida”.


Normalmente, os pacientes de Waldenström são tratados com uma de duas terapias padrão uma combinação de quimioterapia e medicamentos administrada ao longo de alguns meses ou um medicamento oral com alvo molecular que é administrado até a progressão da doença. Quando esses tratamentos deixam de funcionar, os médicos e seus pacientes enfrentam poucas opções. O ensaio com loncastuximabe tesirina representa uma oportunidade importante para expandir essas opções de tratamento.



Os ADCs também se tornaram uma opção de tratamento promissora no mieloma múltiplo, outro tipo de câncer no sangue. Pesquisadores Dana-Farber, ​​têm estudado os efeitos do belantamab mafodotin (ou belamaf, para abreviar) por cerca de uma década. O medicamento inicialmente obteve aprovação acelerada nos EUA em 2020 para pacientes com formas avançadas de mieloma múltiplo, mas foi retirado do mercado cerca de dois anos depois, após um ensaio confirmatório de fase 3 mal sucedido embora o medicamento continue em uso na Europa após aprovação total por a Agência Europeia de Medicamentos. Outro ensaio de fase 3, denominado DREAMM8, foi recentemente concluído e os resultados são aguardados com grande expectativa para apoiar a reintrodução comercial do belamaf nos EUA.


Belamaf tem como alvo uma proteína importante nas células do mieloma múltiplo, chamada BCMA, que está presente em níveis elevados nas células do mieloma múltiplo, mas em grande parte ausente nas células saudáveis. O medicamento é administrado a pacientes com mieloma múltiplo por infusão a cada seis a 12 semanas. Sua carga útil de quimioterapia, a mafodotina, causa alguma irritação nos olhos, mas esse efeito colateral pode ser controlado com colírios, modificando a dose de ADC e estendendo o esquema.


Richardson e seus colegas estão atualmente liderando um estudo de plataforma internacional chamado DREAMM5 , que explora combinações estratégicas de belamaf com outras drogas novas.


Isso inclui um medicamento chamado nirogacestat; ele regula positivamente o BCMA e permite que o belamaf seja usado em doses mais baixas, com menos efeitos colaterais.


“Ao combinar o belamaf com outros medicamentos, especialmente aqueles que aumentam o sistema imunológico, como a pomalidomida, podemos fazer com que o belamaf funcione ainda melhor”, diz Richardson, que lidera a pesquisa clínica no Jerome Lipper Multiple Myeloma Center da Dana-Farber.


“O que isto significa é que em pacientes com mieloma múltiplo avançado, podemos alcançar altas taxas de resposta e uma média de dois anos de sobrevida livre de doença com base em dados recentes”.


Os resultados são dignos de nota porque são semelhantes ao que pode ser alcançado com as terapias altamente ativas direcionadas ao BCMA atualmente disponíveis que incluem terapias de células imunológicas personalizadas (como células T CAR ) e anticorpos biespecíficos . Geralmente requerem hospitalização e podem causar efeitos colaterais significativos.


“O mieloma múltiplo continua sendo uma doença maligna hematológica incurável”, diz Richardson.


"Há também uma fração significativa de pacientes que não são atendidos pelas terapias existentes ou elegíveis para algumas das imunoterapias mais complexas. Neste contexto, o belamaf oferece uma opção terapêutica muito promissora que é facilmente aplicável à prática do mundo real e é eficaz em particular em combinação com tratamentos atualmente aprovados."


À medida que os pesquisadores da Dana-Farber continuam a realizar estudos clínicos de ADCs em uma variedade de tipos de câncer e combinações de medicamentos, eles estão otimistas e entusiasmados com o futuro.


“Os ADCs são surpreendentemente versáteis e robustos”, diz Burstein. "Há dezenas de novos projetos em desenvolvimento, por isso será muito emocionante ver aonde essa nova onda nos levará."







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