Mudança de paradigma,li esse artigo da New York Times Magazine sobre a metformina, o medicamento comum para diabetes usado para baixar o açúcar no sangue, sendo usado para tratamento e prevenção do câncer.
No início do século 20, o bioquímico alemão Otto Warburg acreditava que os tumores poderiam ser tratados interrompendo sua fonte de energia. Sua ideia foi descartada por décadas – até agora.
A história da pesquisa moderna sobre o câncer começa, um tanto improvável, com o ouriço-do-mar.
Na primeira década do século 20, o biólogo alemão Theodor Boveri descobriu que, se fertilizasse óvulos de ouriço-do-mar com dois espermatozóides em vez de um, algumas das células acabariam com o número errado de cromossomos e não se desenvolveriam adequadamente. Era a era anterior à genética moderna, mas Boveri sabia que as células cancerígenas, como as células deformadas do ouriço-do-mar, tinham cromossomos anormais; o que quer que causasse câncer, ele supôs, tinha algo a ver com cromossomos.
Hoje Boveri é celebrado por descobrir as origens do câncer, mas outro cientista alemão, Otto Warburg, estudava ovos de ouriço-do-mar na mesma época que Boveri. Sua pesquisa também foi saudada como um grande avanço em nossa compreensão do câncer. Mas nas décadas seguintes, a descoberta de Warburg desapareceria em grande parte da narrativa do câncer, suas contribuições consideradas tão insignificantes que foram deixadas de fora dos livros didáticos.
Ao contrário de Boveri, Warburg não estava interessado nos cromossomos dos ovos de ouriço-do-mar. Em vez disso, Warburg estava focado em energia, especificamente em como os ovos alimentavam seu crescimento. Quando Warburg voltou sua atenção das células de ouriço-do-mar para as células de um tumor de rato, em 1923, ele sabia que os ovos de ouriço-do-mar aumentavam significativamente seu consumo de oxigênio à medida que cresciam, então ele esperava ver uma necessidade semelhante de oxigênio extra. no tumor do rato. Em vez disso, as células cancerosas alimentaram seu crescimento ao engolir enormes quantidades de glicose (açúcar no sangue) e decompô-la sem oxigênio. O resultado não fazia sentido. As reações alimentadas por oxigênio são uma maneira muito mais eficiente de transformar alimentos em energia, e havia bastante oxigênio disponível para as células cancerígenas usarem. Mas quando Warburg testou tumores adicionais, incluindo os de humanos, ele viu o mesmo efeito todas as vezes.
Estima-se que a descoberta de Warburg, mais tarde chamada de efeito Warburg, ocorra em até 80% dos cânceres. É tão fundamental para a maioria dos cânceres que a tomografia por emissão de pósitrons (PET), que surgiu como uma ferramenta importante no estadiamento e diagnóstico do câncer, funciona simplesmente revelando os locais do corpo onde as células estão consumindo glicose extra. Em muitos casos, quanto mais glicose um tumor consome, pior o prognóstico do paciente.
Nos anos que se seguiram à sua descoberta, Warburg se convenceu de que o efeito Warburg ocorre porque as células são incapazes de usar o oxigênio adequadamente e que essa respiração danificada é, na verdade, o ponto de partida do câncer. Bem na década de 1950, essa teoria na qual Warburg acreditou até sua morte em 1970, mas nunca provou permaneceu um importante assunto de debate dentro do campo. E então, mais rapidamente do que qualquer um poderia prever, o debate terminou.
Em 1953, James Watson e Francis Crick reuniram a estrutura da molécula de DNA e prepararam o terreno para o triunfo da abordagem do câncer centrada nos genes da biologia molecular. Nas décadas seguintes, os cientistas passaram a considerar o câncer como uma doença governada por genes mutantes, que levam as células a um estado de divisão e proliferação implacáveis.
“Foi uma debandada”, diz Thomas Seyfried, biólogo do Boston College, sobre a mudança para a biologia molecular. “Warburg caiu como uma batata quente.” Havia todos os motivos para pensar que Warburg permaneceria, na melhor das hipóteses, como uma nota de rodapé na história da pesquisa do câncer. (Como Dominic D’Agostino, professor associado da Faculdade de Medicina Morsani da Universidade do Sul da Flórida, me disse: “O livro que meus alunos precisam usar para o curso de biologia do câncer não menciona o metabolismo do câncer.”) Na última década, e nos últimos cinco anos em particular, algo inesperado aconteceu: essas enzimas domésticas tornaram-se novamente uma das áreas mais promissoras da pesquisa do câncer. Os cientistas agora se perguntam se o metabolismo pode vir a ser o tão procurado “calcanhar de Aquiles” do câncer.
Normalmente, existem muitas mutações em um único câncer. Mas há um número limitado de maneiras pelas quais o corpo pode produzir energia e apoiar o crescimento rápido. As células cancerosas dependem desses combustíveis de uma forma que as células saudáveis não. A esperança dos cientistas na vanguarda do renascimento de Warburg é que eles serão capazes de retardar ou mesmo parar os tumores interrompendo uma ou mais das muitas reações químicas que uma célula usa para proliferar e, no processo, matar as células cancerígenas. dos nutrientes que eles precisam desesperadamente para crescer.
Mesmo James Watson, um dos pais da biologia molecular, está convencido de que direcionar o metabolismo é um caminho mais promissor na pesquisa atual do câncer do que as abordagens centradas em genes. Em seu escritório no Cold Spring Harbor Laboratory em Long Island, Watson, 88, sentou-se sob um dos esboços originais da molécula de DNA e me disse que localizar os genes que causam câncer foi “notavelmente inútil” a crença de que sequenciar seu O DNA vai prolongar sua vida “uma cruel ilusão”. Se ele estivesse indo para a pesquisa do câncer hoje, disse Watson, ele estudaria bioquímica em vez de biologia molecular.
“Eu nunca pensei, até cerca de dois meses atrás, que eu teria que aprender o ciclo de Krebs”, disse ele, referindo-se às reações, familiares à maioria dos estudantes de biologia do ensino médio, pelas quais uma célula se alimenta. “Agora eu percebo que tenho que fazer isso.”
Nascido em 1883na ilustre família Warburg, Otto Warburg foi criado para ser um prodígio da ciência. Seu pai, Emil, foi um dos principais físicos da Alemanha, e muitos dos maiores físicos e químicos do mundo, incluindo Albert Einstein e Max Planck, eram amigos da família. (Quando Warburg se alistou nas forças armadas durante a Primeira Guerra Mundial, Einstein enviou-lhe uma carta pedindo-lhe que voltasse para casa por causa da ciência.) Esses homens haviam explicado os mistérios do universo com um punhado de leis fundamentais, e o jovem Warburg veio acreditar que ele poderia trazer a mesma simplicidade elegante e clareza para o funcionamento da vida. Muito antes de sua morte, Warburg foi considerado talvez o maior bioquímico do século 20, um homem cuja pesquisa foi vital para nossa compreensão não apenas do câncer, mas também da respiração e da fotossíntese. Em 1931, ele ganhou o Prêmio Nobel por seu trabalho sobre a respiração e foi considerado para o prêmio em outras duas ocasiões cada vez por uma descoberta diferente.
Registros indicam que ele teria vencido em 1944, se os nazistas não tivessem proibido a aceitação do Nobel por cidadãos alemães.
O fato de Warburg ter conseguido viver na Alemanha e continuar sua pesquisa durante a Segunda Guerra Mundial, apesar de ter ascendência judaica e provavelmente ser gay, fala da obsessão alemã pelo câncer na primeira metade do século 20. Na época, o câncer era mais prevalente na Alemanha do que em quase qualquer outra nação. De acordo com o historiador de Stanford Robert Proctor, na década de 1920, as taxas crescentes de câncer na Alemanha se tornaram um “grande escândalo”.
Acredita-se que vários dos principais nazistas, incluindo Hitler, abrigavam um medo particular da doença; Hitler e Joseph Goebbels tiveram tempo para discutir novos avanços na pesquisa do câncer nas horas que antecederam a invasão nazista da União Soviética. Se Hitler estava pessoalmente ciente da pesquisa de Warburg é desconhecido,
Embora muitos cientistas judeus tenham fugido da Alemanha durante a década de 1930, Warburg optou por permanecer. De acordo com seu biógrafo, o bioquímico ganhador do Prêmio Nobel Hans Krebs, que trabalhou no laboratório de Warburg, “a ciência era a emoção dominante” da vida adulta de Warburg, “subjugando virtualmente todas as outras emoções”. Na narrativa de Krebs, Warburg passou anos construindo uma pequena equipe de técnicos especialmente treinados que sabiam como conduzir seus experimentos, e ele temia que sua missão de derrotar o câncer fosse significativamente atrasada se ele tivesse que começar de novo. Mas depois da guerra, Warburg demitiu todos os técnicos, suspeitando que eles haviam relatado suas críticas ao Terceiro Reich à Gestapo. A decisão imprudente de Warburg de permanecer na Alemanha nazista provavelmente se deveu ao seu ego surpreendente. (Ao saber que ele havia ganhado o Prêmio Nobel, a resposta de Warburg foi: “Já está na hora.”)
“A modéstia não era uma virtude de Otto Warburg”, diz George Klein, pesquisador de câncer de 90 anos do Instituto Karolinska, na Suécia. Quando jovem, Klein foi convidado a enviar células cancerosas para o laboratório de Warburg. Alguns anos depois, o chefe de Klein procurou Warburg para uma recomendação em nome de Klein. “George Klein fez uma contribuição muito importante para a pesquisa do câncer”, escreveu Warburg. “Ele me enviou as células com as quais resolvi o problema do câncer.” Klein também lembra a palestra que Warburg deu em Estocolmo, em 1950, no 50º aniversário do Prêmio Nobel. Warburg desenhou quatro diagramas em um quadro-negro explicando o efeito Warburg e depois disse aos membros da platéia que eles representavam tudo o que precisavam saber sobre a bioquímica do câncer.
Warburg era tão monumentalmente teimoso que se recusou a usar a palavra “mitocôndrias”, mesmo depois de ter sido amplamente aceita como o nome das minúsculas estruturas que alimentam as células. Em vez disso, Warburg insistiu em chamá-los de “grana”, o termo que ele criou quando identificou essas estruturas como o local da respiração celular. Poucas coisas teriam sido mais perturbadoras para ele do que a ideia de bandidos nazistas o expulsarem do belo instituto de Berlim, modelado a partir de uma mansão rural e construído especificamente para ele. Após a guerra, os russos se aproximaram de Warburg e se ofereceram para construir um novo instituto em Moscou.
Klein lembra que Warburg lhes disse com muito orgulho que tanto Hitler quanto Stalin não conseguiram movê-lo. Como Warburg explicou a sua irmã: “Ich war vor Hitler da” “Eu estava aqui antes de Hitler”.
Imagine dois motores, um sendo movido por combustão completa e outro por combustão incompleta de carvão”, escreveu Warburg em 1956, respondendo a uma crítica à sua hipótese de que o câncer é um problema de energia. “Um homem que não sabe nada sobre motores, sua estrutura e seu propósito pode descobrir a diferença. Ele pode, por exemplo, sentir o cheiro.”
A “combustão completa”, na analogia de Warburg, é a respiração. A “combustão incompleta”, transformando nutrientes em energia sem oxigênio, é conhecida como fermentação. A fermentação fornece um backup útil quando o oxigênio não pode atingir as células com rapidez suficiente para acompanhar a demanda. (Nossas células musculares se transformam em fermentação durante o exercício intenso.) Warburg pensava que defeitos impedem as células cancerosas de usar a respiração, mas os cientistas agora concordam amplamente que isso está errado. Um tumor em crescimento pode ser pensado como um canteiro de obras e, como os pesquisadores de hoje explicam, o efeito Warburg abre as portas para mais e mais caminhões entregarem materiais de construção (na forma de moléculas de glicose) para fazer células “filhas”.
Se essa teoria pode explicar o “porquê” do efeito Warburg, ainda deixa a questão mais premente de o que, exatamente, coloca uma célula no caminho para o efeito Warburg e o câncer. Cientistas de vários dos principais hospitais de câncer do país lideraram o renascimento de Warburg, na esperança de encontrar a resposta. Esses pesquisadores, tipicamente biólogos moleculares de formação, voltaram-se para o metabolismo e o efeito Warburg porque suas próprias pesquisas levaram cada um deles à mesma conclusão: vários genes causadores de câncer que há muito são conhecidos por seu papel na divisão celular também regular o consumo de nutrientes pelas células.
Craig Thompson, presidente e executivo-chefe do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, está entre os defensores mais sinceros desse foco renovado no metabolismo. Na analogia de Thompson, o efeito Warburg pode ser pensado como um fracasso social: um colapso do acordo de compartilhamento de nutrientes que os organismos unicelulares assinaram quando uniram forças para se tornarem organismos multicelulares. Sua pesquisa mostrou que as células precisam receber instruções de outras células para comer, assim como precisam de instruções de outras células para se dividirem. Thompson levantou a hipótese de que, se ele pudesse identificar as mutações que levam uma célula a comer mais glicose do que deveria, isso ajudaria muito a explicar como o efeito Warburg e o câncer começam. Mas a busca de Thompson por essas mutações não levou a uma descoberta inteiramente nova. Em vez disso, levou-o ao AKT, um gene já bem conhecido dos biólogos moleculares por seu papel na promoção da divisão celular. Thompson agora acredita que o AKT desempenha um papel ainda mais fundamental no metabolismo.
A proteína criada pelo AKT faz parte de uma cadeia de proteínas de sinalização que sofre mutação em até 80% de todos os cânceres. Thompson diz que, uma vez que essas proteínas entram em overdrive, uma célula não se preocupa mais com os sinais de outras células para comer; em vez disso, ele se enche de glicose. Thompson descobriu que poderia induzir o “efeito Warburg completo” simplesmente colocando uma proteína AKT ativada em uma célula normal. Quando isso acontece, diz Thompson, as células começam a fazer o que todo organismo unicelular faria na presença de comida: comer o máximo que puder e fazer o maior número possível de cópias de si mesmo.
Quando Thompson apresenta sua pesquisa para estudantes do ensino médio, ele mostra a eles um slide de mofo espalhado por um pedaço de pão.
Assim como Thompson redefiniu o papel do AKT, Chi Van Dang, diretor do Abramson Cancer Center da Universidade da Pensilvânia, ajudou a levar o mundo do câncer a uma avaliação de como um gene amplamente estudado pode influenciar profundamente o metabolismo de um tumor. Em 1997, Dang se tornou um dos primeiros cientistas a conectar a biologia molecular à ciência do metabolismo celular quando demonstrou que o MYC um chamado gene regulador conhecido por seu papel na proliferação celular tem como alvo direto uma enzima que pode ativar o Efeito Warburg. Dang lembra que outros pesquisadores estavam céticos em relação ao seu interesse em uma enzima de limpeza, mas ele a manteve porque passou a apreciar algo crítico: as células cancerígenas não conseguem parar de comer.
Ao contrário das células saudáveis, as células cancerígenas em crescimento não possuem os ciclos de feedback internos que são projetados para conservar recursos quando o alimento não está disponível. Eles são “viciados em nutrientes”, diz Dang; quando não conseguem consumir o suficiente, começam a morrer. A dependência de nutrientes explica por que as alterações nas vias metabólicas são tão comuns e tendem a surgir primeiro à medida que a célula progride em direção ao câncer: não é que outros tipos de alterações não possam surgir primeiro, mas sim que, quando o fazem, os tumores incipientes não têm o acesso aos nutrientes de que necessitam para crescer. Dang usa a analogia de uma equipe de trabalho tentando construir um prédio. “Se você não tiver cimento suficiente e tentar juntar muitos tijolos, vai desmoronar”, diz ele.
As terapias centradas no metabolismo produziram alguns sucessos tentadores. A Agios Pharmaceuticals, uma empresa cofundada por Thompson, está agora testando um medicamento que trata casos de leucemia mielóide aguda resistentes a outras terapias, inibindo as versões mutantes da enzima metabólica IDH 2. Em ensaios clínicos do medicamento Agios, quase 40 por cento dos pacientes que carregam essas mutações estão experimentando pelo menos remissões parciais.
Pesquisadores que trabalham em um laboratório dirigido por Peter Pedersen, professor de bioquímica na Johns Hopkins, descobriram que um composto conhecido como 3 bromopiruvato pode bloquear a produção de energia em células cancerígenas e, pelo menos em ratos e coelhos, acabar com o câncer de fígado avançado. (Os testes da droga ainda não começaram.) Na Penn, Dang e seus colegas estão agora tentando bloquear várias vias metabólicas ao mesmo tempo. Em camundongos, essa abordagem em duas frentes foi capaz de reduzir alguns tumores sem efeitos colaterais debilitantes.
Dang diz que a esperança não é necessariamente encontrar uma cura, mas sim manter o câncer sob controle em um “estado de silêncio latente”, assim como os pacientes tratam sua hipertensão.
Warburg também avaliou que a dependência de um tumor de um fluxo constante de nutrientes pode eventualmente revelar-se sua fraqueza fatal. Muito depois de sua descoberta inicial do efeito Warburg, ele continuou pesquisando as enzimas envolvidas na fermentação e explorando a possibilidade de bloquear o processo nas células cancerígenas. O desafio que Warburg enfrentou na época é o mesmo que os pesquisadores do metabolismo enfrentam hoje: o câncer é um inimigo incrivelmente persistente. O bloqueio de uma via metabólica demonstrou desacelerar e até interromper o crescimento do tumor em alguns casos, mas os tumores tendem a encontrar outra maneira. “Você bloqueia a glicose, eles usam glutamina”, diz Dang, em referência a outro combustível primário usado pelos cânceres. “Você bloqueia glicose e glutamina, eles podem usar ácidos graxos. Ainda não sabemos.”
Dada a história de negligência histórica de Warburg, é apropriado que o que pode vir a ser uma das drogas mais promissoras para o metabolismo do câncer esteja à vista há décadas. Esse medicamento, a metformina, já é amplamente prescrito para diminuir a glicose no sangue de diabéticos (76,9 milhões de prescrições de metformina foram preenchidas nos Estados Unidos em 2014). Nos próximos anos, é provável que seja usado para tratar ou pelo menos prevenir alguns tipos de câncer. Como a metformina pode influenciar várias vias metabólicas, o mecanismo preciso pelo qual ela atinge seus efeitos anticancerígenos permanece uma fonte de debate. Mas os resultados de numerosos estudos epidemiológicos foram surpreendentes.
Perto do fim de sua vida, Warburg ficou obcecado com sua dieta. Ele acreditava que a maioria dos cânceres era evitável e achava que os produtos químicos adicionados aos alimentos e usados na agricultura poderiam causar tumores ao interferir na respiração. Ele parou de comer pão a menos que fosse assado em sua própria casa. Ele só bebia leite se viesse de um rebanho especial de vacas e usava uma centrífuga em seu laboratório para fazer seu creme e manteiga.
É improvável que a dieta pessoal de Warburg se torne um caminho para a prevenção. Mas o renascimento de Warburg permitiu que os pesquisadores desenvolvessem uma hipótese de como as dietas ligadas às nossas epidemias de obesidade e diabetes especificamente, dietas ricas em açúcar que podem resultar em níveis permanentemente elevados do hormônio insulina também podem estar levando as células ao Efeito Warburg e câncer.
A hipótese da insulina pode ser atribuída à pesquisa de Lewis Cantley, diretor do Meyer Cancer Center no Weill Cornell Medical College. Na década de 1980, Cantley descobriu como a insulina, que é liberada pelo pâncreas e diz às células para absorver glicose, influencia o que acontece dentro de uma célula. Cantley agora se refere à insulina e um hormônio intimamente relacionado, o IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina 1), como ativadores “o campeão” de proteínas metabólicas ligadas ao câncer. Ele está começando a ver evidências, diz ele, de que, em alguns casos, “é realmente a própria insulina que está iniciando o tumor”. Uma maneira de pensar sobre o efeito Warburg, diz Cantley, é como a insulina, ou IGF-1, via de sinalização “deu errado são células se comportando como se a insulina estivesse dizendo para absorver glicose o tempo todo e crescer”. Cantley, que evita comer açúcar tanto quanto pode, está atualmente estudando os efeitos da dieta em camundongos que têm as mutações que são comumente encontradas em cânceres colorretais e outros. Ele diz que os efeitos de uma dieta açucarada em modelos de câncer colorretal, de mama e outros modelos “parecem muito impressionantes” e “bastante assustadores”.
A insulina elevada também está fortemente associada à obesidade, que deve ultrapassar em breve o tabagismo como a principal causa de câncer evitável. Cânceres ligados à obesidade e diabetes têm mais receptores para insulina e IGF-1, e pessoas com receptores defeituosos de IGF-1 parecem ser quase imunes ao câncer. Estudos retrospectivos, que analisam os históricos dos pacientes, sugerem que muitas pessoas que desenvolvem câncer colorretal, pancreático ou de mama apresentam níveis elevados de insulina antes do diagnóstico. Talvez não seja totalmente surpreendente, então, que quando os pesquisadores querem cultivar células de câncer de mama em laboratório, eles adicionam insulina à cultura de tecidos. Quando eles removem a insulina, as células cancerosas morrem.
“Acho que não há dúvida de que a insulina é pró câncer”, diz Watson, com relação à ligação entre obesidade, diabetes e câncer. “É uma hipótese tão boa quanto a que temos agora.” Watson toma metformina para prevenção do câncer; entre seus muitos efeitos, a metformina trabalha para diminuir os níveis de insulina. Nem todo pesquisador de câncer, no entanto, está convencido do papel da insulina e do IGF-1 no câncer. Robert Weinberg, pesquisador do Instituto Whitehead do MIT que foi pioneiro na descoberta de genes causadores de câncer nos anos 80, permaneceu um pouco frio com certos aspectos do renascimento do metabolismo do câncer. Weinberg diz que ainda não há evidências suficientes para saber se os níveis de insulina e IGF-1 presentes em pessoas obesas são suficientes para desencadear o efeito Warburg. “É uma hipótese”, diz Weinberg. “Não sei se é certo ou errado.”
Durante a vida de Warburg, os efeitos da insulina nas vias metabólicas eram ainda menos compreendidos. Mas, dado seu ego, é altamente improvável que ele considerasse a possibilidade de que qualquer coisa além da respiração prejudicada pudesse causar câncer. Ele morreu certo de que estava certo sobre a doença. Warburg emoldurou uma citação de Max Planck e pendurou-a acima de sua mesa: “Uma nova verdade científica não triunfa convencendo seus oponentes e fazendo-os ver a luz, mas sim porque seus oponentes acabam morrendo”.
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