Dieta e câncer, como a nutrição molda o metabolismo do tumor

Intervenções Dietéticas No Câncer:

Uma das primeiras perguntas que muitas pessoas fazem ao seu oncologista após um diagnóstico de câncer é enganosamente simples: “O que devo comer?”

E com muita frequência, a resposta que eles ouvem é. “Não importa. Coma o que quiser bolo, sorvete, chocolate se isso te fizer feliz.”

No entanto, essa resposta reflete um profundo mal entendido. Comida não é apenas conforto ou calorias, é química, informação e energia. Cada mordida envia mensagens moleculares que podem alimentar doenças ou combatê-las. Na verdade, as escolhas alimentares não são secundárias à terapia do câncer, elas são fundamentais.

O câncer não existe isoladamente. Ele prospera dentro do ambiente biológico que recebe, e esse ambiente é moldado diariamente pelo que comemos, como nos movemos e pelos ritmos que mantemos. A nutrição certa pode mudar esse terreno, minando as vantagens metabólicas do câncer enquanto fortalece as células saudáveis e as defesas imunológicas. Isso não é pensamento aleatório ou cuidado “alternativo”, é fisiologia, há muito negligenciada na oncologia padrão.

Quando falamos de intervenções dietéticas, estamos nos referindo não apenas a “alimentação saudável”, mas a estratégias nutricionais direcionadas que modificam o próprio metabolismo do câncer. Dietas de baixo índice glicêmico e cetogênico reduzem a disponibilidade de glicose e acalmam a sinalização de insulina, vias centrais para a vantagem de crescimento de muitos tumores. Os regimes de jejum e imitação de jejum, enquanto isso, ativam respostas protetoras ao estresse que sensibilizam as células cancerígenas ao tratamento enquanto protegem o tecido normal.

Essas estratégias são cada vez mais apoiadas por evidências, destacando uma verdade profunda, o metabolismo do corpo não é apenas um fundo passivo para a doença, mas um sistema ativo que pode ser guiado, redirecionado e otimizado. Aproveitar esse sistema através de nutrição intencional pode ser uma das mudanças mais importantes na forma como abordamos o câncer na era moderna.

Numerosos estudos mostram que a restrição energética dietética é uma terapia metabólica geral que reduz naturalmente os níveis circulantes de glicose e insulina e reduz significativamente o crescimento e a progressão de vários tipos de tumores, incluindo cânceres de mama, cérebro, cólon, pâncreas, pulmão e próstata. Um corpo impressionante de evidências indica que a restrição energética dietética pode retardar a taxa de crescimento de muitos tumores, independentemente dos defeitos genéticos específicos expressos dentro do tumor. A hiperglicemia com altos níveis de insulina está associada à recorrência do tumor. Bebidas adoçadas com açúcar estão associadas a um risco aumentado de câncer. Dados experimentais e clínicos sugerem que a frutose, particularmente o xarope de frutose, milho, é mais cancerígeno do que a glicose.

Conforme demonstrado pelo Dr. Otto Warburg, quase todas as células cancerígenas dependem da glicose como combustível metabólico via glicólise aeróbica, sendo a hiperglicemia um potente promotor da proliferação de células tumorais e associada à baixa sobrevida. Embora os mecanismos responsáveis pela redução mediada por restrição calórica na tumorigênese não tenham sido identificados inequivocamente, eles podem envolver alterações epigenéticas induzidas por restrição calórica, bem como alterações nos sinais de crescimento e na via da sirtuína.

A resistência à insulina desempenha um papel importante no início e propagação do câncer. A reversão da resistência à insulina é, portanto, um objetivo importante em pacientes com câncer. A restrição energética dietética visa especificamente a via de sinalização IGF-1/PI3K/Akt/HIF-1α, que está subjacente a várias características do câncer, incluindo proliferação celular, evasão de apoptose e angiogênese. A produção de IGF-1 é estimulada pelo hormônio do crescimento (GH) e pode ser inibida pela restrição calórica, sugerindo que poderia desempenhar um papel central no efeito protetor da restrição calórica. Nesse sentido, humanos com mutações no receptor de GH (conhecida como síndrome de Laron) têm baixos níveis séricos de IGF-1 e têm um risco notavelmente baixo de desenvolver câncer. A redução da glicose não apenas reduz a insulina, mas também reduz os níveis circulantes de IGF-1, que é necessário para impulsionar o metabolismo e o crescimento das células tumorais. Em diabéticos, aqueles em insulina ou secretagogos (são agentes- medicamentos ou substâncias que estimulam a secreção de hormônios, enzimas ou neurotransmissores por células, de insulina demonstraram ser mais propensos a desenvolver cânceres sólidos do que aqueles que tomam metformina.

A restrição energética dietética visa a inflamação e as vias de sinalização envolvidas na condução da angiogênese do tumor. De fato, a restrição calórica é considerada uma terapia simples e eficaz para direcionar a angiogênese e inflamação do tumor. A restrição calórica resulta na regulação negativa de múltiplos genes e vias metabólicas que regulam a glicólise. Além de diminuir os níveis de glicose circulante, a restrição energética na dieta eleva os níveis circulantes de ácidos graxos e corpos cetônicos (β-hidroxibutirato e acetoacetato). Gorduras, e especialmente cetonas, podem substituir a glicose como combustível metabólico primário sob restrição calórica. Esta é uma adaptação fisiológica conservada que evoluiu para poupar proteína durante períodos de fome. Muitos tumores, no entanto, têm anormalidades nos genes e enzimas necessários para metabolizar corpos cetônicos para obter energia. A elevação em corpos cetônicos é bem conhecida por ser capaz de suprimir os níveis de glicose no sangue e glicólise, que são os principais impulsionadores do crescimento do tumor. Uma transição de carboidratos para cetonas para obter energia é uma maneira simples de direcionar o metabolismo energético em células tumorais dependentes de glicólise, aumentando a eficiência metabólica das células normais. O metabolismo de corpos cetônicos e ácidos graxos para energia requer integridade da membrana mitocondrial interna e respiração eficiente, que as células tumorais carecem em grande parte. Em condições de jejum, os corpos cetônicos são produzidos no fígado a partir de ácidos graxos como a principal fonte de energia cerebral. Os corpos cetônicos contornam a via glicolítica no citoplasma e são metabolizados diretamente em acetil CoA nas mitocôndrias.

A dieta cetogênica é uma dieta rica em gordura e baixo teor de carboidratos com proteínas e calorias adequadas originalmente desenvolvida na década de 1920 como um tratamento para a epilepsia intratável.( 23) A dieta cetogênica tradicional é uma formulação de 4:1 de conteúdo de gordura para carboidratos mais proteína. (23) Uma dieta cetogênica clássica de 4:1 fornece 90% de suas calorias de gordura, 8% de proteína e apenas 2% de carboidratos. As dietas cetogênicas das décadas de 1920 e 1930 eram dietas extremamente brandas e restritivas e, portanto, propensas à não conformidade. Nos últimos anos, surgiram protocolos cetogênicos alternativos, tornando a adesão à dieta muito mais fácil.( 24) Alternativas à dieta cetogênica tradicional incluem uma dieta cetogênica baseada em triglicerídeos de cadeia média (MCT) e a dieta Akins. Em comparação com os triglicerídeos de cadeia longa, os MCTs são mais rapidamente absorvidos pela corrente sanguínea e oxidados para obter energia devido à sua capacidade de se difundir passivamente através das membranas. Outra característica dos MCTs é sua capacidade única de promover a síntese do corpo cetônico no fígado. Assim, adicionar MCTs a uma dieta cetogênica permitiria que significativamente mais carboidratos fossem incluídos.

Uma dieta cetogênica tem efeitos limitantes do crescimento do tumor, protege células saudáveis de danos por quimioterapia ou radiação, acelera a toxicidade quimioterápica para células cancerígenas e reduz a inflamação. A disponibilidade alterada de glicose e a indução da cetose influenciam todas as características classicamente definidas do câncer. Weber demonstraram que as dietas cetogênicas retardam o crescimento do melanoma in vivo, independentemente da genética do tumor e da plasticidade metabólica. Além disso, as dietas cetogênicas afetaram simultaneamente várias vias metabólicas para criar um ambiente desfavorável para a proliferação de células de melanoma. Em modelos de câncer de glioma, uma dieta cetogênica demonstrou reduzir a angiogênese, inflamação, edema peritumoral, migração e invasão. Da mesma forma, uma dieta cetogênica alterou a resposta hipóxica e afeta a expressão de proteínas associadas à angiogênese, potencial invasivo e permeabilidade vascular em um modelo de glioma de camundongo. A dieta cetogênica pode funcionar em parte como um adjuvante imunológico, aumentando as respostas imunes reativas ao tumor no microambiente, aliviando a supressão imunológica. Uma meta-análise sobre o uso de dieta cetogênica em modelos animais demonstrou tempo de sobrevivência significativamente prolongado e redução do peso e volume do tumor. (30) A dieta cetogênica foi eficaz em uma ampla gama de cânceres. A dieta cetogênica é um adjuvante eficaz à radioterapia para o tratamento do glioma maligno.

Foi demonstrado que os corpos cetônicos inibem as histona desacetilases e podem diminuir o crescimento do tumor. Além disso, o corpo cetônico β-hidroxibutirato atua como um inibidor endógeno da histona desacetilase, resultando em sinalização a jusante que protege contra o estresse oxidativo. A restrição calórica, que reduz a glicose no sangue e eleva o beta-hidroxibutirato sanguíneo, reduz a expressão nuclear de NF-kB fosforilado (p65), expressão citosólica de IkB fosforilado, IkB total e atividade de ligação do promotor de DNA do NF-kB ativado. O NF-kB é um importante impulsionador da inflamação no micro ambiente tumoral.

O estudo randomizado controlado descreve como a adesão a uma dieta com restrição calórica por 6 meses pode ter benefícios terapêuticos na desaceleração do crescimento do câncer de próstata. Os homens no grupo controle foram instruídos a evitar quaisquer mudanças na dieta, enquanto os homens no grupo com restrição calórica foram treinados por um nutricionista para restringir os carboidratos na dieta a <20 gramas/dia. Os autores descobriram que níveis elevados de corpos cetônicos séricos (3- ácido hidroxi-2-metilbutírico) em 3 e 6 meses estavam associados a um tempo de duplicação do antígeno do câncer de próstata significativamente mais longo (p < 0,0001), que é um marcador da taxa de crescimento do câncer de próstata.

Da mesma forma, em uma análise exploratória post hoc do estudo randomizado CAPS2, o tempo de duplicação do PSA foi significativamente maior na dieta baixa em carboidratos versus dieta de controle (28 vs. 13 meses, P = 0,021) braços. Essas descobertas apoiam o conceito de que as elevações nos corpos cetônicos estão associadas à redução do crescimento tumoral. Em um estudo randomizado em mulheres com endometria ou ovário, uma dieta cetogênica foi associada a uma melhora significativa nos escores da função física com menos fadiga. Neste estudo, a dieta cetogênica resultou na perda seletiva de massa gorda, retenção de massa magra com níveis séricos mais baixos de insulina em jejum. Em um estudo controlado randomizado, Khodabakshi et al determinaram a viabilidade, a segurança e os efeitos benéficos de uma dieta cetogênica baseada em MCT em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático e quimioterapia planejada. Em comparação com o grupo controle, a glicose no sangue em jejum, o IMC, o peso corporal e a % de gordura diminuíram significativamente no grupo de intervenção (P < 0,001). A sobrevida geral em pacientes neoadjuvantes foi maior no grupo cetogênico em comparação com o controle (P = 0,04).

Uma dieta cetogênica após cursos completos de quimioterapia e radioterapia foi ainda relatada como associada à sobrevida a longo prazo em um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas metastático. A sobrevida “a longo prazo” foi relatada em pacientes com glioblastoma em uma dieta cetogênica. Além disso, evidências mostram que a cetose terapêutica pode atuar sinergicamente com drogas quimioterápicas convencionais, irradiação e cirurgia para melhorar o manejo do câncer, melhorando assim a sobrevida livre de progressão e geral. Além disso, é altamente provável que a cetose terapêutica atue sinergicamente com os medicamentos anticâncer reaproveitados revisados neste documento. A cetose terapêutica requer uma glicose no sangue < 90 mg/dl e uma cetona no sangue > 2 mmol/l, visando um Índice de Glicose-Cetona < 2. Não há medicamentos conhecidos que possam atingir simultaneamente tantas vias de sinalização associadas ao tumor quanto a restrição calórica. Portanto, a restrição energética pode ser uma terapia adjuvante econômica para terapias tradicionais de quimioterapia ou radiação, que são mais tóxicas, caras e geralmente menos focadas em sua ação terapêutica do que a restrição energética na dieta. Deve-se notar que os ácidos graxos de cadeia média que estão presentes durante o consumo de uma dieta cetogênica inibem diretamente os receptores de glutamato.

Shukla et al observaram fluxo glicolítico reduzido em células tumorais após o tratamento com corpos cetônicos. Os corpos cetônicos também diminuíram a absorção de glutamina, o conteúdo geral de ATP e a sobrevivência em múltiplas linhas celulares de câncer pancreático, enquanto induziam a apoptose.

De acordo com o Dr. Seyfried: “A maioria dos cânceres metastáticos humanos tem múltiplas características de macrófagos. Descobrimos que as células neoplásicas com características de macrófagos são fortemente dependentes da glutamina para o crescimento. Ainda não encontramos nenhuma célula tumoral que possa sobreviver por muito tempo sob restrição prolongada de glicose e glutamina. Além disso, ainda não encontramos nenhum ácido graxo ou corpo cetônico que possa substituir a glicose ou a glutamina como um metabólito de crescimento. Portanto, torna-se essencial restringir simultaneamente a glicose e a glutamina, colocando a pessoa em cetose nutricional para um manejo bem-sucedido do câncer.”

Embora a restrição energética dietética e os medicamentos antiglicolíticos contra o câncer tenham eficácia terapêutica contra muitos tumores que dependem em grande parte da glicólise e da glicose para o crescimento, essas abordagens terapêuticas podem ser menos eficazes contra as células tumorais que dependem mais da glutamina do que da glicose para energia. A glutamina é um importante metabólito energético para muitas células tumorais e, especialmente, para células de linhagem hematopoética ou mielóide. O polifenol do chá verde (EGCG) tem como alvo o metabolismo da glutamina inibindo a atividade da glutamato desidrogenase sob condições de baixa glicose (veja a seção abaixo). Além disso, mebendazol, curcumina e resveratrol inibem a glutaminólise. Glioblastoma, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, câncer de próstata e linfoma podem depender da glutamina como fonte de energia.

COMIDA DE VERDADE.

Os pacientes são fortemente recomendados a comer “comida de verdade” e não comida processada. Se parece comida, provavelmente é comida. Se vier em uma caixa ou papelão, tiver um rótulo de alimentos ou uma longa lista de produtos químicos e aditivos com nomes longos e complexos, não é alimento. Uma alta proporção da população (60-80%) que come uma dieta ocidental é viciada em alimentos processados. O vício em alimentos processados é um “transtorno de uso de substâncias” reconhecido (SUD) e deve ser tratado como tal. Experimentos em animais demonstram que o açúcar e a frutose são mais viciantes do que a cocaína e a heroína e que os viciados em carboidratos demonstraram muitos dos comportamentos daqueles com um SUD. Os resultados do estudo prospectivo de coorte NutriNet-Santé demonstraram que um aumento de 10% na proporção de alimentos ultraprocessados na dieta foi associado a um aumento significativo de mais de 10% nos riscos de câncer geral e de mama. O estudo EPIC Cohort investigou a associação entre a ingestão alimentar de acordo com a quantidade de processamento de alimentos e o risco de câncer em 25 locais anatômicos usando dados do estudo European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Neste estudo, em um modelo multivariado, a substituição de 10% dos alimentos processados por uma quantidade igual de alimentos minimamente processados foi associada à redução do risco de câncer geral (taxa de risco 0, IC 95% 0,95-0·97), cânceres de cabeça e pescoço (0,80, 0,75-0, 75-85), carcinoma de células escamosas esofágicas (0·57, 0,51-0·64),câncer de cólon (0,88, 0,85-0,92), câncer retal (0,90, 0, 85-0,94), carcinoma hepatocelular (0,77, 0,68-0·87) e câncer de mama pós-menopausa (0·93, 0,90·97).

A Dieta Banting chega perto de atender aos critérios da dieta ideal de alimentos reais. William Banting (1796-1878), um agente funerário vitoriano, é considerado o pai da dieta baixa em carboidratos. Em 1863, Banting escreveu um livreto chamado Carta sobre Corpulência, Discurso ao Público, que continha o plano específico para a dieta que ele seguiu. Foi escrito como uma carta aberta na forma de um depoimento pessoal. Banting foi responsável por todos os seus jejuns, dietas, spas e regimes de exercícios malsucedidos em seu passado. Suas tentativas anteriormente malsucedidas foram a conselho de vários especialistas médicos. Ele então descreveu a mudança na dieta que finalmente funcionou para ele, seguindo o conselho de outro especialista médico. “Meu gentil e valioso conselheiro médico não é médico para obesidade, mas está no auge da fama no tratamento de outra doença, que, como ele bem sabe, é frequentemente induzida por [corpulência].” Sua própria dieta consistia em carne, verduras, frutas e vinho seco. A ênfase estava em evitar açúcar, matéria sacarina, amido, cerveja e leite. O panfleto de Banting era popular nos próximos anos e seria usado como modelo para dietas modernas.

A dieta Banting consiste principalmente em proteínas animais (incluindo aves, ovos e peixes), gorduras animais saturadas (incluindo banha, gordura de pato e manteiga), óleo de coco, azeite de oliva e óleo de macadâmia, alguns queijos e produtos lácteos, algumas nozes e sementes, vegetais frescos cultivados principalmente acima do solo e algumas bagas. A dieta Banting exclui todos os “alimentos" processados, pré-embalados, encaixotados e “alimentos” em embalagens, bem como “fast food”. Exclui todos os alimentos com açúcar, frutose e maltose, bem como produtos de grãos (trigo, cevada, aveia, centeio) e produtos de soja. Os produtos de soja são geneticamente modificados, não alimentos tóxicos. Substitua todos os óleos de sementes (canola, girassol, cártamo, semente de algodão, soja) por gorduras saturadas saudáveis, azeite de oliva extra virgem e óleo de coco virgem são incentivados gratuitamente. Produtos lácteos com alto teor de gordura são sugeridos e não laticínios desnatados ou sem gordura.

Um monitor contínuo de glicose (CGM) é essencial para rastrear os níveis de glicose no sangue. Os pacientes devem manter registros detalhados para identificar e evitar alimentos que aumentam a glicose. A faixa de jejum alvo é de 60-80 mg/dL (3,3-4,4 mmol/L), com glicose pós-prandial (após uma refeição) permanecendo abaixo de 120 mg/dL (6,6 mmol/L). Idealmente, os níveis de glicose devem permanecer estáveis, com aumentos pós-refeição limitados a 20 mg/dL.

Um medidor de cetona no sangue também é recomendado para confirmar a entrada na cetose, medindo o β-hidroxibutirato. Níveis abaixo de 0,5 mmol/L indicam status não cetótico em condições alimentares normais. A cetose terapêutica normalmente requer um nível de cetona no sangue acima de 2 mmol/L, com uma faixa ideal de 3-5 mmol/L. O monitoramento das mudanças na glicose no sangue e nas cetonas durante o jejum e a atividade física é essencial. A cetose terapêutica é formalmente definida como um nível de glicose no sangue inferior a 90 mg/dL, um nível de cetona no sangue superior a 2 mmol/L e um GKI alvo inferior a 2.

Resistência à Insulina como um impulsionador da progressão do câncer

A resistência à insulina (RI) não é apenas um distúrbio metabólico; é um fator biologicamente ativo da progressão do câncer. Através da hiperinsulinemia, ativação do eixo insulina/IGF-1, inflamação crônica, sinalização de adipocina alterada e reprogramação metabólica, a RI cria um ambiente sistêmico e microambiental que promove o crescimento do tumor, invasão, resistência terapêutica e recorrência.

1. Base Biológica

1.1 Hiperinsulinemia como um Sinal de Crescimento

Na resistência à insulina, os tecidos periféricos (músculo, fígado, adiposo) tornam-se menos responsivos à insulina. O pâncreas compensa aumentando a secreção de insulina, resultando em hiperinsulinemia crônica.

A insulina é um mitógeno potente. Ele ativa:

• Receptor de insulina (isoforma IR-A, frequentemente superexpresso em cânceres)

• Receptor do fator de crescimento-1 semelhante à insulina (IGF-1R)

Esses receptores estimulam:

• PI3K → AKT → via mTOR

• RAS → RAF → caminho MAPK

Ambas são cascatas de sinalização oncogênicas centrais que acionam:

• Proliferação celular

• Inibição da apoptose

• Angiogênese

• Síntese de proteínas

• Sobrevivência celular

A hiperinsulinemia também reduz a produção hepática de proteínas de ligação ao IGF, aumentando o IGF-1 biodisponível, amplificando ainda mais a sinalização proliferativa.

2. Reprogramação Metabólica

As células cancerosas exibem o efeito Warburg (glicólise aeróbica). A resistência à insulina contribui por:

• Aumentando a glicose circulante

• Aumento da insulina circulante

• Aumentando o fluxo lipídico (ácidos graxos livres)

• Melhorando a gliconeogênese hepática

Este ambiente metabólico:

• Fornece combustível abundante para o metabolismo do tumor

• Promove a remodelação mitocondrial

• Apoia a sobrevivência das células-tronco do câncer

Altos níveis de insulina também aumentam a expressão do transportador de glicose (GLUT), facilitando a absorção de glicose tumoral.

3. Inflamação e o Microambiente do Tumor

A resistência à insulina está intimamente ligada à inflamação crônica de baixo grau.

Os principais mediadores incluem:

• TNF-α

• IL-6

• Ativação NF-κB

• Elevação do PCR

O tecido adiposo em RI se infiltra com macrófagos pró-inflamatórios, produzindo citocinas que:

• Promover a transição epitelial-mesenquimal (EMT)

• Melhorar a invasão e a metástase

• Suprimir as respostas imunes antitumorais

A inflamação sistêmica também contribui para a relação elevada de neutrófilos-linfócitos (NLR), que se correlaciona com piores resultados oncológicos.

Adipocinas e Efeitos Hormonais

A resistência à insulina altera a sinalização da adipocina:

Em cânceres sensíveis a hormônios (por exemplo, mama, endometrial), a hiperinsulinemia também:

• Aumenta a atividade da aromatase

• Diminui a globulina de ligação ao hormônio sexual

• Aumenta o estrogênio biodisponível

5. Evidências Clínicas Ligando IR à Progressão do Câncer

A resistência à insulina e a hiperinsulinemia estão associadas a:

• Aumento do risco de câncer de mama, colorretal, pancreático, endometrial e fígado

• Taxas mais altas de recorrência

• Aumento da mortalidade específica do câncer

• Resposta reduzida à quimioterapia e imunoterapia

Existem associações particularmente fortes em:

• Câncer de mama triplo-negativo

• Câncer colorretal

• Carcinoma hepatocelular

A insulina em jejum elevada e o HOMA-IR se correlacionam com pior sobrevida em múltiplas neoplasias malignas.

6. Implicações Terapêuticas

Abordar a resistência à insulina pode:

• Reduza a sinalização proliferativa

• Melhorar a vigilância imunológica

• Melhorar a resposta à quimioterapia

• Potencialmente melhorar a resposta aos inibidores de ponto de verificação imunológico

As estratégias incluem:

• Restrição de carboidratos

• Jejum intermitente

• Redução de peso

• Exercício (melhora a sensibilidade à insulina independente da perda de peso)

• Metformina (ativação de AMPK, inibição de mTOR)

• Agonistas do receptor GLP-1 (dados emergentes)

Na parte 2, revisarei quais alimentos você deve comer e quais alimentos evitar. Também revisarei a alimentação e o jejum com restrição de tempo.