O Microbioma oral como um biomarcador não invasivo para detecção precoce de risco de câncer pancreático

Vinte e sete espécies de bactérias e fungos entre as centenas que residem na boca humana foram coletivamente associadas a pessoas com um risco 3,5 vezes maior de desenvolver câncer pancreático. Entre eles, o estudo, publicado online na Jama Oncology, em 18 de setembro, identificou três tipos de bactérias associadas à doença periodontal.

“Nosso estudo fornece evidências científicas concretas de que bactérias e fungos orais desempenham um papel importante no desenvolvimento do câncer pancreático”, disse Jiyoung Ahn, coautora sênior, da NYU Grossman School of Medicine, Nova York, ao Cancer World.

Abordando o significado clínico das descobertas, o coautor sênior Richard Hayes acrescenta: “Ao traçar o perfil de populações bacterianas e fúngicas na boca, os oncologistas podem ser capazes de sinalizar aqueles que mais precisam de rastreamento de câncer pancreático”.

Embora o tabagismo, a obesidade, a pancreatite e a genética sejam conhecidos por serem fatores de risco para o câncer de pâncreas, essas causas explicam menos de 30% de todos os cânceres de pâncreas. “Para reduzir a carga de câncer pancreático, há uma necessidade crítica de melhorar o conhecimento científico sobre as causas específicas dessa doença e fornecer orientação para medidas preventivas”, escrevem Ahn, Hayes e colegas.

Especialistas observam há muito tempo que pessoas com saúde bucal deficiente são mais vulneráveis ao desenvolvimento de câncer pancreático (e também câncer de cabeça e pescoço) do que aquelas com bocas mais saudáveis. Em 2018, em um estudo publicado na Gut, Ahn e colegas demonstraram usando o sequenciamento de amplicon de RNA ribossômico 16S para medir bactérias em amostras orais que a presença de P. gingivalis estava associada ao câncer pancreático. Então, no ano passado, uma equipe diferente de pesquisadores, liderada por Gabriel Nussbaum, conseguiu mostrar em um estudo publicado na Gut, que em modelos de camundongos, a P gengival radiomarcada pode viajar diretamente da boca para o pâncreas. Nussbaum e colegas passaram a mostrar a indução da metaplasia pancreática através da administração repetitiva da bactéria, e que a exposição acelerou a progressão da neoplasia intraepitelial pancreática para o adenocarcinoma.

Com evidências existentes baseadas no perfil do microbioma baseado em RNA ribossômico 16S de baixa resolução, Ahn e colegas se propuseram para alcançar a quantificação de espécies bacterianas de alta resolução usando o sequenciamento de todo o genoma para identificar espécies mais específicas associadas ao câncer pancreático. “Em nosso estudo anterior, havia limitações técnicas, pois estávamos fazendo apenas sequenciamento parcial, observando aproximadamente 500 fragmentos bacterianos no gene 16S. Os avanços na tecnologia nos permitiram realizar o sequenciamento do genoma completo de todas as bactérias e fungos na boca”, explica Ahn.

Para o estudo prospectivo de controle de caso aninhado, a equipe avaliou dados de duas investigações em andamento (o American Cancer Society Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort e o Prostate, Lung, Colorrectal e Ovarian Cancer Screening Trial) que foram estabelecidos para rastrear pessoas em toda a América, a fim de ajudar a entender melhor como dieta, estilo de vida, histórico médico e muitos outros fatores estão envolvidos no desenvolvimento do câncer. Logo após a inscrição, os participantes enxaguaram a boca com enxaguatório bucal para fornecer amostras de 'cuspe' que foram preservadas para fornecer oportunidades para investigar os tipos e o número de micróbios em uma data posterior. Os pesquisadores então acompanharam os participantes por uma média de nove anos, verificando os cânceres incidentes por meio de registros médicos, registros estaduais de câncer ou certidões de óbito.

Dos 122.000 participantes da coorte que forneceram amostras de 'cuspir', a equipe identificou 445 indivíduos que foram diagnosticados com adenocarcinoma pancreático primário incidente histologicamente confirmado. Para comparação, 455 indivíduos de controle (sem câncer de pâncreas) foram combinados com frequência 1:1 com base em vir da mesma corte, estar dentro da mesma faixa etária de cinco anos, ter o mesmo sexo, raça e etnia, e o mesmo tempo desde a coleta da amostra de "cuspe".

Tanto para pacientes com câncer quanto para controles, o microbioma bacteriano e fúngico oral foi perfilado usando sequenciamento de espingarda de todo o genoma e sequenciamento de espaçador transcrito interno (ITS), respectivamente. As associações entre câncer pancreático e patógenos periodontais foram avaliadas usando regressão logística, com os pesquisadores contabilizando fatores conhecidos por desempenharem um papel no desenvolvimento da condição, como idade, raça e hábitos de fumar. Os táxons bacterianos e fúngicos entre pacientes com câncer de pâncreas e participantes do controle foram então comparados.

Como a ligação entre doença periodontal e câncer pancreático já havia sido identificada (veja abaixo), a equipe se concentrou primeiro na associação (via regressão logística) de patógenos conhecidos por estarem associados à doença periodontal. Estes foram patógenos periodontais do complexo vermelho (Treponema denticola, Porphyromonas gingivalis e Tannerella forsythia) e do complexo laranja (Fusobacterium nucleatum, Fusobacteriumperiodonticum, Prevotella intermedia, P nigrescens, Parvimonas micra, Eubacterium nodatum, Campylobacter showae e Capnocytophaga gracilis).

Os resultados mostraram:

• Três patógenos periodontais bacterianos orais foram associados ao aumento do risco de câncer pancreático, P gingivalis (OR, 1,27; IC 95%, 1,03-1,57); E nodatum (OR 1,42, IC 95% 1,14-1,76); e P micra (OR, 1,36; IC 95%, 1,09-1,70).

• Em uma varredura em todo o bacterioma, os pesquisadores identificaram outras 20 bactérias orais associadas ao câncer de pâncreas 13 com um risco aumentado da doença e oito com um risco reduzido.

• Com relação ao microbioma fúngico, o gênero Candida foi identificado como um fator de risco para câncer pancreático, incluindo Candida tropicalis (1,43 vezes, IC 95% 1,00-2,03) e Candida não especificada (1,34 vezes, IC 95% 1,05-1,70).

• Como vários micróbios associados ao risco surgiram no estudo, a equipe desenvolveu um Escore de Risco Microbiano (MRS) que incluiu a presença e abundância de 27 espécies orais que foram identificadas como relevantes (23 espécies bacterianas e 4 espécies fúngicas) para fornecer a cada indivíduo um 'perfil de risco' com base em seu microbioma oral. Ao aplicar a pontuação, eles mostraram que pessoas com perfis microbianos de alto risco eram mais de três vezes mais propensas a desenvolver câncer pancreático em comparação com aquelas com escores baixos (ods ratio multivariado por aumento de 1-SD em MRS, 3,44; IC 95%, 2,63-4,51).

“Coletivamente, a comunidade do microbioma oral pode exercer efeitos sistêmicos no câncer pancreático, com a disbiose microbiana oral [desequilíbrio do microbioma] contribuindo com uma ligação etiológica entre o estado de saúde bucal e o desenvolvimento do câncer pancreático”, concluem os autores.

A pontuação de risco microbiano associada, eles acrescentam, oferece uma ferramenta promissora para identificar indivíduos com alto risco de câncer de pâncreas que se beneficiariam da triagem. As descobertas, acrescenta Ahn, sublinham a importância de uma boa saúde bucal e exames odontológicos regulares para prevenir o desenvolvimento de câncer de pâncreas.

No futuro, probióticos contendo bactérias benéficas poderiam ser desenvolvidos para promover um microbioma saudável. “Mas já, há muitas pessoas que podem fazer. Parar de fumar e evitar o uso pesado de álcool têm um efeito benéfico no microbioma”, diz Ahn.

Em seguida, a equipe espera investigar o microbioma do tumor pancreático (usando amostras cirúrgicas) e explorar como sua composição se relaciona com o microbioma oral e as respostas ao tratamento

A conexão entre micróbios orais e câncer também se aplica a cânceres de cabeça e pescoço. Em um estudo paralelo de caso-controlado, publicado no ano passado na Jama Oncology, Ahn, Hayes e colegas mostraram (usando as mesmas coortes de pacientes) que 13 espécies bacterianas orais estavam diferencialmente associadas ao desenvolvimento de câncer de células escamosas de cabeça e pescoço. Curiosamente, neste caso, não foram encontradas associações significativas entre espécies fúngicas e cânceres de cabeça e pescoço subsequentes.

Comentário de Especialista Independente

O epidemiologista Dominique Michaud, que há muito estuda a doença periodontal e as ligações com o câncer pancreático, comentou sobre as descobertas do CancerWorld.Michaud, do Departamento de Saúde Pública e Medicina Comunitária da Escola de Medicina da Universidade de Tufts, Massachusetts, é autor de vários artigos que exploram a ligação entre doença periodontal e câncer de pâncreas, incluindo um dos primeiros estudos sobre esse tópico, publicado na J Natl Cancer Institute em 2007, e um estudo relatando uma associação entre anticorpos para patógenos de doença periodontal e risco de câncer pancreático, publicado na Gut em 2013.

Você poderia comentar sobre o significado geral do estudo e o que você vê como o significado clínico das descobertas?

Ainda há muitas perguntas sobre o papel causal de bactérias e fungos em cânceres gastrointestinais. As descobertas deste estudo sugerem que existem associações entre certas bactérias e fungos orais e o risco de câncer pancreático, mas estas podem refletir as condições da doença periodontal e a resposta imune geral, e podem não ser causais. É muito cedo para aplicar essas descobertas a um ambiente clínico para detecção precoce ou para determinar quem está em maior risco; muito mais trabalho é necessário para essas próximas etapas. Eu não acho que seja hora de começar a tomar probióticos para resolver esses problemas. Concordo que as pessoas precisam fazer da saúde bucal uma prioridade para reduzir o risco de desenvolver doença periodontal, que é conhecida por estar ligada a inúmeras doenças crônicas.

Quais são as perguntas não respondidas que você vê do estudo e quais pesquisas adicionais você gostaria de ver realizadas?

Outros estudos observacionais precisarão replicar a pontuação de risco microbiano desenvolvida neste estudo. Um estudo não é suficiente para determinar se uma nova pontuação pode ser útil em um ambiente clínico e é prematuro sugerir que isso poderia ser usado como uma ferramenta para a detecção precoce do câncer de pâncreas, dado que muitas pessoas com doença periodontal (prevalência de 50% ou mais) terão essas bactérias presentes em sua saliva, enquanto muito poucas pessoas desenvolvem câncer pancreático (a taxa de incidência ajustada por idade é de 5 por 100.000 pessoas). Embora os resultados deste novo estudo sejam convincentes e certamente motivarão futuras pesquisas sobre o assunto, não tenho certeza se poderemos confiar apenas na saliva para identificar indivíduos de alto risco.

Fonte: https://cancerworld.net/the-oral-microbiome-as-a-non-invasive-biomarker-for-early-detection-of-pancreatic-cancer-risk/