É hora de remover os rótulos de advertência dos produtos de reposição hormonal

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA existe com o objetivo de proteger o público, garantindo que todos os produtos no mercado sejam seguros e eficazes. Esta, é claro, é uma causa extraordinariamente valiosa, mas mesmo a mais nobre das missões pode ocasionalmente levar a alguns erros e, em certas raras ocasiões, a FDA emite avisos e restrições onde não são suficientemente justificadas pela pesquisa. Esse foi o caso no início de 2003, quando, na sequência da Iniciativa de Saúde da Mulher (WHI) sobre terapia de reposição hormonal (TRH), a FDA emitiu um aviso de caixa preta sobre produtos de estrogênio. O rótulo adverte que tais produtos podem aumentar o risco de acidente vascular cerebral, coágulos sanguíneos e câncer de mama, e a inclusão desse aviso em produtos de estrogênio contribuiu substancialmente para a tendência subsequente de medo.

Agora, mais de duas décadas depois, temos uma nova esperança de que a decisão de 2003 possa finalmente ser revertida. Na semana passada, em um painel de discussão organizado pelo comissário da FDA, Dr Marty Makary, especialistas pediram enfaticamente a remoção dos avisos dos produtos de TRH.

A causa do alarme

Quando as mulheres experimentam a menopausa, os níveis dos hormônios sexuais estrogênio e progesterona despencam, dando origem não apenas a sintomas vasomotores clássicos (por exemplo, ondas de calor e suores noturnos), mas também a muitos outros efeitos negativos na qualidade de vida e na saúde física, como perdas na densidade mineral óssea e na força muscular, mudanças de humor e um declínio na libido. A terapia de reposição hormonal, que envolve a suplementação dos baixos níveis pós-menopausa do corpo com estrogênio exógeno (e, para mulheres com útero intacto, progesterona exógena), oferece um meio eficaz de atenuar esses sintomas e, como resultado, essa abordagem cresceu constantemente em popularidade ao longo da segunda metade do século XX.

Mas a tendência parou abruptamente após a publicação em 2002 dos resultados de uma série de dois ensaios randomizados históricos coletivamente conhecidos como Iniciativa de Saúde da Mulher, ou WHI sobre os efeitos no estrogênio sozinho e do estrogênio mais uma forma sintética de progesterona. Impulsionados por dados observacionais anteriores sugerindo que a TRH poderia ser cardioprotetora, os dois ensaios examinaram a relação entre o uso da TRH na menopausa e os riscos de várias doenças crônicas. No entanto, os resultados desses estudos não conseguiram fundamentar a suposta redução no risco de doença cardiovascular com TRH. Pior ainda, os pesquisadores do WHI relataram que o uso de estrogênio mais progesterona aumentou a incidência de câncer de mama em 26% (IC 95%: 0-59%) em relação ao placebo, bem como aumentou o risco de acidente vascular cerebral em 41% (IC 95%: 7-85%).

As descobertas foram amplamente divulgadas e, finalmente, levaram a FDA a exigir rótulos de advertência em quaisquer produtos de estrogênio em relação a possíveis riscos à saúde. O impacto foi profundo: em três anos, o uso de TRH caiu mais de 70% e permaneceu baixo desde então.

Mas tanto os resultados da WHI quanto a reação de reviravolta que eles inspiraram foram atolados em controvérsia desde o início, e com certo. Um olhar mais atento ao projeto e aos resultados dos ensaios WHI revela várias lacunas na ampla interpretação de que a TRH aumenta os riscos à saúde.

Falhas nas conclusões sobre o risco de câncer de mama

O maior medo a surgir do WHI dizia respeito à incidência de câncer de mama 26% maior no grupo de TRH em relação aos controles, mas os números absolutos permaneceram muito baixos, essa diferença correspondia a cerca de um caso adicional de câncer de mama por 1.000 pacientes ano. Além disso, os dois grupos não diferiram no número de mortes por câncer de mama. Portanto, embora as mulheres em TRH fossem um pouco mais propensas a receber um diagnóstico de câncer de mama durante o acompanhamento médio de 5,2 anos, isso não equivalia a um maior risco de morte de câncer de mama.

É claro que o câncer é uma doença terrível que pode causar grande sofrimento mesmo quando não resulta em morte, então o aumento na incidência em si seria uma causa significativa de preocupação - se não fosse pelo fato de que mesmo essa descoberta está cheia de falhas. A discrepância no risco desapareceu completamente ao considerar apenas mulheres sem TRH antes do estudo (cerca de 75% das mulheres no estudo), e o aumento aparente no risco na coorte completa (incluindo mulheres com e sem TRH anterior) não se deveu a uma incidência excepcionalmente alta naqueles com TRH, mas a uma incidência excepcionalmente baixa naqueles em placebo que haviam usado TRH anteriormente.

Esses problemas por si só levantariam muitas dúvidas sobre as conclusões do WHI, mas também temos evidências convincentes de que o aumento do risco foi específico para o progestágeno desatualizado usado pelo WHI. O estrogênio usado nesses ensaios foi o estrogênio equino conjugado (CEE), e o progestogênio (usado apenas no ensaio entre mulheres com úteros intactos) foi o acetato de medroxiprogesterona (MPA) as formas dominantes de TRH na época em que a pesquisa começou na década de 1990. No entanto, o aparente aumento no risco de câncer de mama só foi visto no ensaio envolvendo CEE mais MPA. De fato, uma análise subsequente dos dados do WHI apenas sobre a CEE versus o placebo revelou que o grupo CEE teve um risco quase 20% menor de incidência de câncer de mama do que o grupo placebo, bem como uma redução de 40% na mortalidade por câncer de mama em relação ao placebo em 20 anos de acompanhamento. Esses resultados sugerem fortemente que o MPA, e não o estrogênio, é responsável por qualquer risco elevado observado no WHI e que o próprio estrogênio pode até ser protetor.

O MPA não é mais usado na TRH, tendo sido substituído principalmente pela progesterona micronizada. Assim, os resultados do WHI são efetivamente irrelevantes para a prática médica moderna, mas o rótulo da FDA, no entanto, continua a sinalizar todos os produtos de TRH com este aviso desatualizado (na melhor das hipóteses) sobre o câncer de mama.

Falhas nas conclusões sobre risco cardiovascular

Uma das principais motivações para os ensaios de WHI foi a observação de estudos epidemiológicos em larga escala de que o uso de TRH estava associado a um menor risco de doença cardiovascular (DCV). A correlação faz algum sentido mecanicista, pois a queda no estrogênio que ocorre durante a menopausa tende a causar um aumento no acúmulo de gordura visceral, o que pode levar a outros fatores de risco para DCV, como resistência à insulina, inflamação, hipertensão e dislipidemia. No entanto, os relatórios do WHI indicaram que a TRH pode fazer mais mal do que bem do ponto de vista cardiovascular, os pesquisadores observaram aumentos no risco de acidente vascular cerebral tanto em mulheres apenas com estrogênio (HR: 1,41; IC 95%: 1,07-1,85) quanto com estrogênio mais progesterona (HR: 1,39; IC 95%: 1,10-1,77).

No entanto, esses números são um pouco enganosos do ponto de vista estatístico. Cada um dos ensaios WHI envolveu a avaliação de vários resultados diferentes, constituindo essencialmente muitos testes únicos dentro do mesmo ensaio. Embora isso possa criar um conjunto de dados mais rico, também cria o que é conhecido como um problemas de comparações múltiplas, quanto mais testes você executar, maior será a probabilidade de encontrar um resultado estatisticamente “significativo”, mas que na verdade não represente uma associação verdadeira. Essa questão pode ser contornada por ajustes estatísticos que efetivamente estreitam o intervalo acima do qual um determinado resultado seria considerado significativo e, de fato, quando os pesquisadores da WHI aplicaram tal correção aos seus resultados, o risco de acidente vascular cerebral foi estatisticamente equivalente entre os grupos de TRH e placebo.

Mesmo se tomarmos as taxas de risco pelo valor de face, a discrepância observada no risco novamente tem relevância questionável para o uso moderno de TRH. A formulação oral de CEE usada no WHI aumenta a viscosidade do sangue em um pequeno grau, o que pode levar a mais coágulos sanguíneos e derrames, mas na prática moderna, os estrogênios orais foram amplamente substituídos por formulações transdérmicas, que não aumentam a viscosidade do sangue e, portanto, demonstraram não ter impactos negativos no risco de coágulos sanguíneos.

Finalmente, quando expandimos nossa visão para outras métricas de saúde cardiovascular, a TRH parece ter um efeito positivo líquido. Embora o WHI não tenha identificado benefícios significativos nesta área, uma meta-análise Cochrane de 2015 de 19 RCTs (incluindo mais de 40.000 mulheres) descobriu que a TRH reduziu o risco de eventos de CV em 48% (RR: 0,52; IC 95%: 0,29-0,96) quando iniciada dentro de 10 anos da menopausa (embora esta análise não tenha mostrado nenhum benefício para a DCV quando a TRH foi iniciada, 10 anos após a menopausa).

O custo para a qualidade de vida

Ao dividir os números e subgrupos específicos dos dados do WHI para expor a infinidade de falhas, talvez seja fácil perder de vista o verdadeiro custo dessas conclusões falhas. O medo (e o aviso da FDA) que eles inspiraram levou toda uma geração de mulheres e seus profissionais de saúde a evitar a TSH, um tratamento que demonstrou o potencial de melhorar drasticamente a qualidade de vida e a saúde física após a menopausa.

A principal razão pela qual as mulheres iniciam a TRH é o controle dos sintomas vasomotores, que, além de serem desagradáveis por conta própria, também podem afetar negativamente o sono, o humor e a capacidade de se envolver em atividades cotidianas. Numerosos grandes ensaios e meta-análises estabeleceram consistentemente a TRH como o tratamento mais eficaz conhecido para esses sintomas, com a maioria das mulheres experimentando uma redução de sintomas de 60-90%.

Mas os benefícios conhecidos da TRH se estendem ainda além do reino desses sintomas clássicos da menopausa. O estrogênio também serve como um importante inibidor da reabsorção óssea, e é por isso que muitas mulheres experimentam perdas substanciais na densidade mineral óssea após a queda dos níveis de estrogênio durante a menopausa, o que, por sua vez, aumenta o risco de fraturas debilitantes. A substituição do estrogênio por TRH demonstrou em muitos estudos (incluindo o WHI) melhorar a densidade mineral óssea e reduzir o risco de fraturas, permitindo que as mulheres mantenham níveis mais altos de função física muito além da transição da menopausa.

No rescaldo das publicações da WHI, milhões de mulheres foram privadas desses efeitos positivos. A crença falha de que os riscos potenciais com a TRH superam os benefícios potenciais persiste até hoje, em grande parte devido à exigência contínua de rótulos de advertência nos produtos de TRH. Assim, a verdadeira mensagem do recente painel da FDA se torna clara, remova o rótulo da caixa preta para conter a crescente lista de mulheres que sofreram desnecessariamente.

Hora da mudança

A recomendação do painel da FDA não é garantia de que o rótulo de advertência será abandonado em breve. Muitos permanecem céticos sobre a TRH e criticaram o painel por banalizar possíveis riscos à saúde, mas aqueles deste lado do debate tendem a apontar para a falta de ensaios randomizados em larga escala usando formulações mais recentes, em vez de abordar as lacunas nos dados da WHI ou apontar para qualquer outra evidência de câncer ou risco de acidente vascular cerebral. Em outras palavras, esse argumento não tem nenhuma base em evidências, eles estão dizendo que, na ausência de evidências rigorosas de que a TRH não aumenta o risco de câncer de mama (apesar dos dados gerais de segurança), temos que assumir que sim. Assim como nunca houve nenhum ensaio aleatório investigando se o uso de jeans aumenta o risco de câncer de cólon em relação ao uso de calças, então não devemos banalizar os riscos do jeans e devemos evitá-los como regra geral.

De fato, entre evidências instáveis de risco e o surgimento de formulações de TRH mais novas e mais seguras, é hora de finalmente quebrarmos as barreiras e os medos que impedem as mulheres de viver vidas saudáveis e plenas depois da menopausa.

Fonte:

1. Zhou T. Estimation of placebo effect in randomized placebo-controlled trials for moderate or severe vasomotor symptoms: a meta-analysis. Menopause. 2023;30(1):5-10. doi:10.1097/GME.0000000000002094

2. Iyer TK, Manson JE. Recent trends in menopausal hormone therapy use in the US: Insights, disparities, and implications for practice. JAMA Health Forum. 2024;5(9):e243135. doi:10.1001/jamahealthforum.2024.3135

3. Cartwright B, Robinson J, Seed PT, Fogelman I, Rymer J. Hormone replacement therapy versus the combined oral contraceptive pill in premature ovarian failure: A randomized controlled trial of the effects on bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(9):3497-3505. doi:10.1210/jc.2015-4063