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Nova terapia poderosa duplica os alvos do tratamento

Atualizado: 14 de fev.






Anticorpos biespecíficos são opções formidáveis ​​para pacientes com câncer de sangue persistente, sem os efeitos colaterais da quimioterapia.


Por muitos anos, a quimioterapia tem sido o tratamento padrão para a maioria dos cânceres. Embora esses medicamentos sejam frequentemente eficazes, eles podem apresentar uma série de efeitos colaterais. Felizmente, os pesquisadores e médicos da City of Hope estão constantemente buscando novas terapias que levem a menos reações negativas e melhorem os resultados. Para cânceres de sangue, eles encontraram uma alternativa promissora de quimioterapia em anticorpos biespecíficos.


“O mecanismo ou ação desse tratamento é aproveitar o poder do próprio sistema imunológico para cuidar das próprias células cancerígenas”, diz Elizabeth Budde, MD,Ph.D, professor associado da Divisão de Linfoma da City of Hope no Departamento de Hematologia e Transplante de Células Hematopoiéticas, que lidera vários ensaios clínicos de anticorpos biespecíficos. “A quimioterapia é inespecífica, o que significa que as drogas se movem por todo o corpo, causando possíveis efeitos colaterais, como perda de cabelo e problemas gastrointestinais. Com anticorpos biespecíficos, podemos focar apenas nas células cancerígenas”.


Ao contrário das drogas de anticorpos convencionais que se ligam apenas a um alvo ou antígeno, como bactérias ou células cancerígenas, os anticorpos biespecíficos são projetados para se ligar a dois alvos: células cancerígenas e células T. Este tipo notável de imunoterapia envolve as células T para reconhecer e destruir as células cancerígenas, ao mesmo tempo em que atua como uma ponte entre as duas, aproximando as células tumorais das células T ativadas, tornando mais fácil para elas procurar e matar o câncer. . Como o processo de destruição das células cancerígenas é tão direcionado, o resto do corpo geralmente é poupado do tipo de efeito colateral que pode ocorrer com as quimioterapias.


“Os anticorpos biespecíficos poderão funcionar mesmo em pacientes imunocomprometidos, desde que ainda tenham células imunológicas”, diz Budde. “Os anticorpos biespecíficos têm uma maneira de realmente despertar essas células imunológicas e pedir-lhes que executem o câncer”.


Manejo do Mieloma Múltiplo


Um punhado de tratamentos com anticorpos biespecíficos está em vários estágios de ensaios clínicos na City of Hope. Amrita Krishnan, MD , diretora do Judy and Bernard Briskin Center for Multiple Myeloma Research em City of Hope, tem investigado três diferentes anticorpos biespecíficos para uso em mieloma múltiplo, um tipo de câncer de sangue atualmente incurável.


O teclistamab, um anticorpo biespecífico recentemente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o mieloma múltiplo, está sendo usado atualmente em pacientes com doença recidivante que tentaram quatro ou mais outras linhas de tratamentos e ainda estão lutando. Tem como alvo o antígeno de maturação de células B, que está fortemente presente nas células do mieloma e apenas minimamente presente em outras células.


“Isso está preenchendo uma necessidade anteriormente não atendida para aquele grupo de pacientes que esgotaram as outras classes principais de terapia para mieloma”, explica Krishnan, que liderou os ensaios clínicos do medicamento na City of Hope. “E, ao contrário das células CAR T, que precisam ser fabricadas, o teclistamab é um medicamento de prateleira, o que nos dá uma opção imediatamente disponível para pacientes com doença avançada.”


Agora, ela e outros pesquisadores desenvolveram um estudo de fase 3 combinando o teclistamab com outros medicamentos para uso em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticados que não podem receber ou não desejam se submeter a um transplante autólogo de células-tronco como tratamento inicial.


“Tenho esperança de que poderemos usar o teclistamab no início do curso da doença, quando o sistema imunológico estiver mais saudável”, diz Krishnan, que pretende iniciar o novo estudo este ano.


Ela também fez parte de um recente ensaio clínico de outro anticorpo biespecífico desenvolvido pela Janssen chamado talquetamab, cujo alvo, uma proteína chamada GPRC5D, representa uma nova abordagem para destruir células de mieloma múltiplo. Recebeu uma designação de terapia inovadora em 2022, o que ajuda a acelerar o desenvolvimento e a revisão regulatória de medicamentos experimentais promissores. Os dados do estudo apresentados na conferência anual da American Society of Hematology em dezembro, incluindo taxas de resposta extraordinárias em pacientes com doença refratária, entusiasmaram muitos dos participantes.


Talquetamab, se aprovado pelo FDA, daria aos pacientes que esgotaram todas as suas opções mais uma chance de prolongar suas vidas, diz Krishnan.


“As respostas ao talquetamab tendem a ser rápidas, e as respostas também tendem a ser profundas”, diz Krishnan, que observa que os ensaios para o anticorpo biespecífico estão em andamento. “E estamos começando a ver respostas duradouras. Tudo isso é muito encorajador. É muito emocionante ter muito mais opções para nossos pacientes.”


Derrotando Linfomas


Para pacientes com linfoma folicular recidivante ou refratário, a forma de crescimento lento mais comum do linfoma não Hodgkin, um anticorpo biespecífico produzido pela Genentech chamado mosunetuzumab foi aprovado no final de 2022 pelo FDA. Budde liderou os ensaios clínicos do medicamento na City of Hope, que mostraram que o mosunetuzumab tem potencial de mudança de paradigma como uma nova opção de tratamento para pessoas com linfoma folicular, com 80% dos pacientes respondendo positivamente ao tratamento.


Mosunetuzumab usa anticorpos biespecíficos para atuar em dois alvos celulares: a proteína CD3 nas células T, uma célula do sistema imunológico que pode ajudar no combate ao câncer se envolvida, e o CD20, uma proteína comumente encontrada em células de linfoma.


"Anticorpos biespecíficos têm uma maneira de realmente despertar essas células imunológicas e pedir-lhes que executem o câncer."

ELIZABETH BUDDE, MD, PH.D.


“Muitos pacientes com linfomas, quando você faz um hemograma, eles ainda têm diferentes tipos de células imunológicas, como as células T, necessárias para combater doenças, mas essas células estão permitindo que as células cancerígenas coexistam por algum motivo”, diz Budde. “As células imunológicas estão esgotadas ou suprimidas. Uma vez administrado o mosunetuzumabe, ele encontra as células do linfoma e ataca as células T, acordando-as e direcionando-as para matar as células do linfoma”.


Budde iniciou o ensaio clínico City of Hope de mosunetuzumab em 2015, oferecendo-o a pacientes como Juan Yee , que tinham linfoma que voltava constantemente ou doença que não respondia a outras opções de tratamento. Após duas rodadas anteriores de quimioterapia, Yee estava prestes a desistir. Agora, ele está em remissão completa há mais de quatro anos.


“Graças à participação de Juan, juntamente com outros pacientes corajosos, nosso estudo demonstrou que uma terapia imunológica pura baseada na tecnologia de envolvimento de células T biespecíficas está provando funcionar muito bem com altas taxas de resposta - e com segurança - em pacientes com câncer de sangue que precisam de tratamentos mais eficazes. terapias e com menos efeitos colaterais”, diz Budde. “É uma terapia perfeita aos meus olhos ela realmente representa o que a imunoterapia poderia ser.”


Além de ser bem tolerado com poucos efeitos colaterais, o mosunetuzumabe está prontamente disponível na prateleira sem tempo de espera de fabricação uma limitação da terapia com células CAR T e pode ser administrado em ambiente ambulatorial. Isso significa que os oncologistas da comunidade podem fornecê-lo a pacientes que talvez não possam viajar para um centro de tratamento designado.


Obter a aprovação do FDA para pacientes avançados foi apenas o primeiro passo, diz Budde. Agora, ela está de olho em pacientes recém-diagnosticados, com a esperança de que os anticorpos biespecíficos também sejam eficazes para essa população de pacientes. Ela está atualmente envolvida em um ensaio clínico testando mosunetuzumab em estágios iniciais da doença. Ensaios adicionais estão analisando a combinação da molécula com outras drogas não quimioterápicas para melhorar ainda mais os resultados, bem como testar a ideia de que a droga pode ser administrada como injeção subcutânea em vez de injeção intravenosa, o que seria um método de administração muito mais conveniente.



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